卵巢功能抑制能否提高生存率？

HR阳性绝经前早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗

卵巢功能抑制能否提高生存率？

基于ECOG/SWOGINT-0101、ZIPP、SOFT和TEXT、ABC（OAS）、ABCSG-12前瞻性随机对照试验，抉择哪些患者辅助内分泌治疗需要联用GnRHa

王思源，刘淼，王殊

北京大学人民医院乳腺中心

　　乳腺癌患者中约70%～75%是激素受体（HR）阳性型肿瘤，因此辅助内分泌治疗是HR阳性早期乳腺癌患者的重要治疗手段。

　　2011年早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）的荟萃分析结果显示，5年他莫昔芬（TAM）内分泌治疗可显著降低雌激素受体（ER）阳性早期乳腺癌患者10年的复发风险（相对危险度[RR]=0.68，P＜0.00001）和15年的死亡风险（RR=0.68，P＜0.0001）。我国女性乳腺癌的发病年龄较早，超半数患者在绝经前发病，而绝经前患者的远期生存率明显低于绝经后患者。如何在5年TAM内分泌治疗的基础上，进一步降低HR阳性绝经前早期乳腺癌患者的复发和死亡风险是当前乳腺癌辅助治疗的热点话题之一。

　　自2015年以来，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南以及圣加仑（St.Gallen）共识均在绝经前早期乳腺癌内分泌标准治疗方案中增加了卵巢功能抑制（OFS）联合TAM或芳香化酶抑制剂（AI），推荐时限为5年。实现OFS主要有卵巢切除、卵巢放疗、药物抑制3种途径。由于卵巢切除或放疗是永久性功能抑制，故临床最常选用的方式是每月皮下注射促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）。那么，是否每位HR阳性绝经前早期乳腺癌患者都要常规应用GnRHa呢？GnRHa到底是与传统内分泌治疗“强强联手”，有效减少激素敏感型乳腺癌患者的复发和死亡，还是反倒“得不偿失”，不仅增加了患者的经济负担，同时带来了闭经、潮热、出汗、性欲减退、抑郁、骨质疏松等一系列长年累月的不良反应呢？

　　从个体化治疗的今天到精准医学的未来，临床医生都希望在给予患者最有效治疗的同时避免过度治疗所造成的不必要伤害。所以，我们就目前已有的循证医学证据，通过更深层地解读经典文献，来抉择哪些HR阳性绝经前早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗中需要联用GnRHa。支持联用GnRHa的前瞻性随机对照试验

　　ECOG/SWOGINT-INT-01010101试验自1989年至1994年共入组1503例HR阳性绝经前腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者，随机分为3组：①CAF组，环磷酰胺＋多柔比星＋5-氟尿嘧啶（CAF）方案6个周期；②CAF-Z组，CAF方案6个周期后戈舍瑞林5年；③CAF-ZT组，CAF方案6个周期后戈舍瑞林5年＋TAM5年。中位随访9.6年，结果显示，3组无复发生存（RFS）率分别为58%、61%和68%，CAF-Z组较CAF组有提高趋势（统计学差异不显著），CAF-ZT组较CAF-Z组显著提高（RR=0.73，P＜0.01）；3组无疾病生存（DFS）率分别为57%、60%和68%，CAF-Z组与CAF组之间也无差异，CAF-ZT组较CAF-Z组显著提高（RR=0.74，P＜0.01）；3组总生存（OS）率分别为70%、73%和76%，均无显著性差异。亚组分析结果显示，在＜40岁的患者中，3组DFS率分别为48%、55%和64%，提示年轻患者从戈舍瑞林治疗中可能会有更大获益。

　　ZIPP试验自1987年至1999年共入组2710例绝经前早期乳腺癌患者，ER阳性率68%，在手术±CMF（环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋5-氟尿嘧啶）方案或CEF（环磷酰胺＋表柔比星＋5-氟尿嘧啶）方案化疗±放疗标准治疗后随机分为4组：TAM2年、戈舍瑞林2年、TAM＋戈舍瑞林2年、空白对照组。中位随访12年，结果显示，采用戈舍瑞林（戈舍瑞林2年组和TAM＋戈舍瑞林2年组）较无戈舍瑞林（TAM2年组和空白对照组）可显著降低4个研究终点，即任何事件（风险比[HR]=0.82，P=0.001），总死亡（HR=0.83，P=0.013），乳腺癌复发（HR=0.81，P=0.001）和乳腺癌死亡（HR=0.82，P=0.03）。与TAM组或戈舍瑞林组相比，TAM＋戈舍瑞林组在降低上述4个研究终点方面没有显著性优势。对于＜40岁完成化疗的年轻患者，无论其是否接受TAM内分泌治疗，戈舍瑞林均可明显降低乳腺癌死亡风险（HR=0.66）。

　　SOFT和TEXT试验2003年国际乳腺癌研究组（IBCSG）发起了SOFT和TEXT两项大型随机Ⅲ期临床试验，旨在确定对于接受OFS的绝经前女性患者，辅助内分泌治疗应用依西美坦（EXE）相比TAM是否更能改善DFS率，并确定OFS在适合TAM治疗的患者中的应用价值。两个研究入组对象均为HR阳性绝经前早期乳腺癌患者。SOFT试验将术后12周内（如果不打算化疗）或完成（新）辅助化疗8个月内的患者随机分配到EXE＋OFS组、TAM＋OFS组或TAM单药治疗组，治疗5年，采用曲普瑞林、卵巢切除术或卵巢放射进行卵巢功能抑制。值得注意的是，SOFT试验入组的需要接受化疗的患者，均是化疗后未闭经或8个月内恢复月经的绝经前HR阳性早期乳腺癌患者。TEXT试验将术后12周内的患者随机分配到EXE＋药物OFS组或TAM＋药物OFS组，治疗5年（可同时联合化疗）。2011年SOFT和TEXT试验均顺利完成患者入组，分别入组3066例和2672例患者，中位年龄均为43岁，淋巴结阳性比例分别为35%和48%。中位随访68个月，两项研究联合分析，EXE＋OFS组的5年DFS率为91.1%，显著高于TAM＋OFS组的87.3%（HR=0.72，P=0.0002）。与TAM＋OFS组相比，EXE＋OFS组在无乳腺癌生存率（92.8%对88.8%，HR=0.66，P＜0.0001）和无远处转移生存率（93.8%对92.0%，HR=0.78，P=0.02）方面同样更具优势。但二组在OS率方面无差异（96.9%对95.9%，HR=1.14，P=0.37）。亚组分析结果显示，未接受化疗的低复发风险的患者，在TEXT试验中，EXE＋OFS组的无乳腺癌生存率为97.6%，TAM＋OFS组为94.6%，绝对获益达到3%（HR=0.41）；接受化疗的复发风险较高的患者，在TEXT试验中，EXE＋OFS组的无乳腺癌生存率（91.5%）高于TAM＋OFS组（86.0%），绝对获益5.5%（HR=0.64）。因此，相比于TAM＋OFS，EXE＋OFS是HR阳性绝经前早期乳腺癌患者一个更佳的治疗选择。SOFT试验同时还比较了TAM＋OFS和TAM两组患者的远期预后，遗憾的是，中位随访67个月，两组的DFS率无显著性差异（86.6%对84.7%，HR=0.83）。同时TAM＋OFS与EXE＋OFS的DFS也没有显著差异。亚组分析结果显示，小于35岁患者的无乳腺癌生存，TAM＋OFS组（78.9%）和EXE＋OFS组（83.4%）均优于TAM组（67.7%）；须接受化疗的复发风险较高的患者，其无乳腺癌生存在EXE＋OFS组（85.7%）和TAM＋OFS组（82.5%）均优于TAM组（78.0%），绝对获益分别高达7.7%（HR=0.65）和4.5%（HR=0.78）。这提示，虽然SOFT研究从整体看得出了阴性结果，但对于复发风险较高，入组前已接受化疗但仍处于绝经前期的患者，联用OFS可进一步减少复发。在35岁以下女性中，OFS的获益更加突出。另外，EXE与OFS联用可比TAM与OFS联用进一步降低高危人群的复发风险。不支持联用GnRHa的前瞻性随机对照试验

　　ABC（OAS）试验自1993年至2000年共入组了2144例绝经前T1～3N0～2M0乳腺癌患者，手术后随机分至OFS＋TAM组和TAM组。OFS方式包括卵巢切除、卵巢放疗和GnRHa注射2年。两组TAM使用时程共5年。需要化疗的患者，TAM±OFS可和化疗同步开始。入组患者ER阳性率不足40%，阴性率约18%，其余42%患者ER状态不明。中位随访5.9年，OFS＋TAM组和TAM组的RFS率分别为73.7%和72.8%（HR=0.95，P=0.56），OS率分别为82.6%和80.3%（HR=0.94，P=0.44），均无统计学差异。并且亚组分析提示，无论年龄大小，无论是否需要辅助化疗，OFS均不能改善OS。不支持AI＋OFS优于TAM＋OFS的前瞻性随机对照试验

　　ABCSG-ABCSG-1212试验自1999年至2006年共入组了1803例HR阳性绝经前Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌患者，手术后随机分为4组：①戈舍瑞林＋TAM3年；②戈舍瑞林＋阿那曲唑（ANA）3年；③戈舍瑞林＋TAM＋唑来膦酸（ZOL）3年；④戈舍瑞林＋TAM＋ZOL3年。中位随访62个月，联用ZOL可显著改善DFS（HR0.68，P=0.009）。特别值得注意的是，戈舍瑞林＋TAM和戈舍瑞林＋ANA两组的DFS率无显著性差异（HR1.08，P=0.591），甚至戈舍瑞林＋ANA组的OS率还劣于戈舍瑞林＋TAM组（46对27死亡事件数，HR1.75，P=0.02）。

　　讨论：OFS在绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗中的价值

　　自上世纪80年代末，探寻OFS在绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗中价值的临床研究开始逐个发起。INT-0101和ZIPP是当时两项开展最早、规模最大的试验。INT-0101试验虽然得出了CAF-ZT5年组可显著提高HR阳性绝经前淋巴结阳性的乳腺癌患者无复发生存和无病生存的结论，特别是对于年龄＜40岁的患者从中获益最大，但该研究最明显的缺陷是少了一组CAF-T5年的对照，只设立了CAF和CAF-Z5年两组对照。故无法比较辅助化疗后戈舍瑞林联用TAM和TAM单药对远期生存的影响。相比之下，ZIPP试验设计更为科学，其设立了TAM单药、戈舍瑞林单药、戈舍瑞林＋TAM、空白对照4个研究组。该研究仅得出含戈舍瑞林的两组远期预后优于不含戈舍瑞林的另两组的结论。TAM＋戈舍瑞林组和TAM单药组或戈舍瑞林单药组相比后，未能看到显著性优势。这可能和入组患者ER阳性率只有68%，并且各研究组治疗时间仅2年，治疗时程严重不足相关。和INT-0101试验类似，ZIPP试验亚组分析也提示对于化疗后的年轻乳腺癌患者，戈舍瑞林无论单药还是联合TAM，均可带来更多的获益。ABC（OAS）试验直接比较手术后进行OFS＋TAM和TAM两组患者的远期预后。由于其入组的患者病理分期偏早（85%≤T2，72%≤N1），并且约42%的患者ER状态不明，ER明确阳性率尚不足40%，同时GnRHa应用时程仅2年，故可能导致OFS＋TAM和TAM两组患者的无复发生存和总生存无显著差异。

　　2007年《柳叶刀》刊登的一篇对16项临床试验共计11906例绝经前乳腺癌患者6年随访的荟萃（meta）分析结果显示，当GnRHa仅作为唯一的系统性辅助治疗时，并不能降低HR阳性的乳腺癌复发风险。但当化疗和（或）TAM联用GnRHa时，就可显著减少12.7%的复发率（P=0.02）。

　　那么到底如何联用GnRHa才能进一步改善生存呢？2014年SOFT和TEXT试验的两个研究组联合分析结果及SOFT的3个研究组分析结果的公布为绝经前HR阳性乳腺癌患者内分泌治疗策略带来了最新的循证医学的证据。早先公布的SOFT和TEXT联合分析结果显示对绝经前HR阳性乳腺癌，OFS＋EXE优于OFS＋TAM。但目前绝经前早期乳腺癌辅助内分泌治疗的标准方案还是TAM，而联合分析却绕开了和TAM相比较的问题。恰恰SOFT试验设计初衷就是想解决这个问题，很遗憾SOFT试验得到的是阴性结果，TAM＋OFS和TAM两组患者的DFS无显著差异，TAM＋OFS与EXE＋OFS的DFS也没有差异，因此TAM仍然应该作为绝经前HR阳性乳腺癌的标准内分泌治疗。我们只有从亚组分析中发掘哪些患者能从联用GnRHa更加获益。对于那些复发风险小，无需化疗的患者，TAM单药治疗5年本身就已足够了（SOFT试验中，5年TAM无乳腺癌复发高达95.8%），没必要联用GnRHa。而对于高复发风险的患者（如淋巴结转移数目多、肿瘤分级高、肿瘤直径大者），一般先进行化疗，化疗后若未绝经，可以给予OFS治疗；除此之外，年龄小于35岁的患者，本身复发风险比较高，化疗后绝经的可能性也较小，故这部分患者也可进行OFS治疗。那么进行OFS后到底是联用AI还是TAM呢？SOFT和TEXT试验结果提示EXE＋GnRHa比TAM＋GnRHa可进一步降低复发风险。但ABCSG-12试验却得出了相反的结果，即TAM＋戈舍瑞林和ANA＋戈舍瑞林两组的DFS无显著差异，甚至TAM＋戈舍瑞林组的总生存还优于ANA＋戈舍瑞林组。这相互矛盾的结果可能归因为ABCSG-12试验入组的都是更早期（Ⅰ～Ⅱ期）的乳腺癌患者，多数没有接受辅助化疗，戈舍瑞林＋TAM/ANA的治疗时程只有3年，并且EXE和ANA属于不同类的AI。因此当决定采用OFS时，不应仅是一味的联用AI。从SOFT的亚组分析中看到，TAM＋OFS组的获益不比EXE＋OFS组少很多，故而TAM＋OFS也是一个不错的辅助内分泌治疗策略。

小结

　　内分泌治疗在HR阳性绝经前乳腺癌患者辅助治疗中占有不可替代的重要地位。随着研究不断深入，TAM作为绝经前早期乳腺癌内分泌治疗基石的地位迎来挑战，GnRHa作为最常选用的OFS方式，在绝经前早期乳腺癌患者的地位日渐重要。但目前仍有许多问题亟需解决，比如GnRHa药物抑制的最佳时机（与化疗同步还是化疗结束开始）、治疗时程（2年、3年还是5年）、最获益人群的选择、GnRHa与哪种AI还是与TAM联用以及减轻药物副作用的方法（是否加用唑来膦酸）等。这些尚待更多的临床研究来提供循证医学的支持，从而帮助年轻的乳腺癌患者们书写出更加美丽而长久的人生。