[CSCO大家访谈录]权威解读艾立布林治疗中国晚期乳腺癌的首个III期临床试验结果及机制分析
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2016年9月24日，艾立布林治疗中国乳腺癌患者的首个III期临床研究结果在第19届全国临床肿瘤学术大会暨2016CSCO年会上亮相，它证实了艾立布林在中国经多线化疗的局部复发或转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。在今天的访谈中，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授解释了如何对试验结果进行科学解读，并分析了艾立布林微管抑制之外的新抗癌机制。
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《肿瘤瞭望》：晚期乳腺癌仍然是一种不可治愈的疾病，其总体生存期仅有2~3年。目前我国晚期乳腺癌的治疗现状如何？与欧美及日本等发达国家相比有无差距？
胡夕春教授：对绝大多数患者而言，晚期乳腺癌是一种不可治愈的疾病。但有些患者经积极治疗后可长期处于无疾病生存状态，有些患者可五年甚至十年无进展。当然，这部分患者的比例不足10%。与国外相比，我国新药临床试验的开展有一定限制，相对落后，但在仅需化疗的乳腺癌如三阴性乳腺癌的治疗方面中国则处于全球领先地位。我们所开展的一些研究如CBCSG006研究的结果甚至被纳入了国外指南如德国的AGO指南中，并被作为IB证据，不但改变了中国的临床实践，也改变了世界的临床实践。中国医生很聪明，与国外学者并没有太大差距，只是在新药研究方面中国发展相对较晚。例如，CDK4/6抑制剂在中国就起步比较晚，再有如甲磺酸艾立布林在欧美已经上市多年，但中国还未上市，患者用上新药的时间较晚。但我坚信在这方面中国会慢慢赶上。
《肿瘤瞭望》：艾立布林治疗局部晚期或转移性乳腺癌的两项全球性关键III期研究的汇总分析显示，与对照组相比，艾立布林在总人群及各亚组人群中均可带来显著的总生存获益、无进展生存获益及临床获益。现在中国有了自己的304研究，我们应如何看待这项研究的结果及意义？
胡夕春教授：艾立布林的早期研究（比较艾立布林与卡培他滨的301研究及比较艾立布林与TPC的EMBRACE注册研究）都非常重要。很多国家都是依据上述研究尤其是EMBRACE研究注册上市了艾立布林，该研究首次提出了TPC（医生选择的治疗方案）的概念，改变了乳腺癌相关临床试验的设计方法。现有的很多治疗药物包括蒽环类药物、紫杉类药物在早期乳腺癌治疗中已经被应用，故在乳腺癌复发转移进入晚期阶段后患者常面临无药可用的局面，这在国内外都是一样的。在这种情况下，能有一种药物可提高晚期乳腺癌患者的生存无疑是非常好的，而且这种药物在国外已经获批了。
中国的304研究与国外研究有所不同。不同于国外TPC都是单药序贯治疗，很容易比较结果，国内医生比较喜欢两药联合、三药联合等的联合化疗方案，故TPC治疗非常混乱。因此在中国这种特殊情况下，我们没有选择TPC作为对照而是选择了长春瑞滨，晚期乳腺癌常用药物之一作为对照组，这在全世界相关类型临床试验中是唯一一个，对晚期乳腺癌的治疗有重要意义。
304研究是有关艾立布林与长春瑞滨的头对头对比分析之III期临床试验，结果发现，两组患者的中位PFS完全相同（都是2.8个月），但P值小于0.05。这是有深层次原因的。304临床研究中两组患者之间的差异不大，按试验方案每六周对患者进行一次评估。从试验结果来看，中国医生严格执行方案，患者的依从性好，基本上都是每六周评估一次。因此，我们独立评估得出的PFS曲线呈现阶梯式下降，每六周降低一些，导致中位PFS重叠。但分析时不能只看一个点，而是需要看整个曲线。由曲线下面积来看，与对照的长春瑞滨相比，艾立布林的HR是0.81，这说明是有意义的。所以，我觉得中国做了一个非常好的试验，对整个乳腺癌的药物治疗做出了一定的贡献，证明了“与长春瑞滨相比，艾立布林能延长PFS”。
《肿瘤瞭望》：在亚洲很多国家，艾立布林被批准用于晚期乳腺癌的三线及三线以上治疗，但在欧盟其应用已经前移。您觉得未来在中国，艾立布林将有怎样的应用前景？
胡夕春教授：临床试验入选的患者类型是国家批准适应证的基础，因此大多数情况下应参照临床试验执行，因此它很快会成为三线及三线以上的标准治疗。但对于高度选择的人群，如三阴性乳腺癌，可以尝试早期应用艾立布林。只有在有充分的证据证明艾立布林对所有乳腺癌患者或某一亚型乳腺癌患者一线治疗获益时，才可作为标准推荐用于一线治疗。
《肿瘤瞭望》：艾立布林是一种靶向微管的抑制剂，它的作用机制与其他微管靶向药物（如长春生物碱和紫杉醇）是否一样？有研究发现它可能还有其他新的作用机制，能否请您对此做一介绍？
胡夕春教授：艾立布林是一种靶向微管抑制剂。艾立布林的疗效及药物不良反应谱（中性粒细胞减少、神经毒性、乏力）也显示了其微管抑制剂的特点。最近的基础研究发现，除抑制有丝分裂外，艾立布林还可能对血管重塑及上皮间质转化有作用。我们知道，乳腺癌是上皮来源的肿瘤，如果肿瘤细胞发生了上皮间质转化，就容易发生耐药。因此这可能是一个防止肿瘤耐药的机制。临床试验完成后，我们仍然需要进一步开展很多转化研究，这对未来的精准治疗（确定哪些患者能从艾立布林治疗中获益）具有重要意义。当然，转化研究的结果真正被转化应用于临床实践还有很长的路要走。
《肿瘤瞭望》：晚期乳腺癌患者在辅助治疗阶段或是前线治疗时多已经使用过紫杉类药物，艾立布林在这类患者中的疗效和安全性如何，特别是在紫杉耐药患者中的应用前景如何？
胡夕春教授：虽然这两种药物都是作用于微管的药物，但两者的机制并不完全一样。可紫杉类药物主要是发挥对微管解聚的抑制作用，而艾立布林通过抑制微管生长，且对微管的聚合有抑制作用，故二者不存在交叉耐药，艾立布林能为紫杉类药物耐药的患者带来获益。艾立布林这几项研究入组的都是应用过紫杉类药物的患者，也看到了治疗获益。对紫杉原发耐药或继发耐药人群的疗效如何，则需进一步研究。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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