理论与实践有机结合：共助后AI时代乳腺癌内分泌治疗策略的优化
乳腺癌内分泌治疗专题已邀请我国乳腺癌领域多位专家就乳腺癌内分泌治疗精准、规范以及对乳腺癌内分泌治疗发展历程、药物作用机制等方面内容分别进行详细阐述，本版特别邀请复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授继续探讨对于在复发转移前已使用芳香化酶抑制剂（AI）类药物治疗后（POST-AI）复发转移的绝经后晚期乳腺癌患者内分泌治疗方案如何优化。同时，通过一例具体病例的证例，希望能够将理论进一步联系实际，对绝经后晚期乳腺癌患者内分泌治疗临床实践的决策提供指导。
重视内分泌治疗重要地位
合理运用内分泌治疗手段
胡夕春
复旦大学附属肿瘤医院
1 内分泌治疗在晚期乳腺癌治疗中的地位
近年来，随着对乳腺癌诊疗机制探索的深入以及乳腺癌内分泌治疗相关临床研究重大结果的不断公布，国内外各大权威指南和专家共识也就相关的治疗推荐内容做出了相应更新。
例如，美国临床肿瘤学会（ASCO）乳腺癌指南中指出，与化疗相比，内分泌治疗更应该被用于激素受体阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗，除非患者内分泌治疗抵抗或者疾病需要快速缓解。
晚期乳腺癌国际共识指南（ABC3）中也指出，激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期乳腺癌患者应以内分泌治疗为主，除非患者发生了重要器官的转移或病情发展迅速、急需缓解症状，否则首选内分泌治疗。
中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（以下简称“指南与规范”）中指出，内分泌治疗适用于无病间期长（辅助内分泌治疗2年以上）、骨或软组织转移以及无症状或轻微内脏转移的乳腺癌患者。
来自于荷兰的真实世界数据也同样显示，对于绝经后激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，无论无进展生存期（PFS）或总生存期（OS），内分泌治疗都优于化疗。
随着临床研究水平的快速发展，很多内分泌治疗相关的诊疗理念和热点问题需要引起临床医生的高度重视。
2 面临辅助内分泌治疗失败的局面，亟需优化晚期内分泌治疗方案
随着内分泌治疗历程经过不断演变和治疗模式的转变，内分泌治疗已经成为早期乳腺癌患者的标准治疗手段，在防止复发转移的发生和延长患者生存方面发挥重要的作用。
但即便如此，仍有部分患者对于内分泌治疗发生耐药，最终发生疾病的复发转移。
为此，在指南共识等指导下对临床实践加以规范的同时，也需要研发新的治疗药物以及治疗模式，改变并优化治疗策略。
3 目前内分泌治疗可选的治疗药物和治疗方案决策的基本原则
现有可用于临床治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌治疗药物包括雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群、芳香化酶抑制剂（AI）、雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬（TAM）以及托瑞米芬等。而对于绝经后、AI辅助治疗后复发转移的晚期乳腺癌患者来讲，制定治疗方案时应根据既往公布的循证研究证据、治疗花费的费用、药物的不良反应和治疗的依从性以及药物可获得性等多个方面进行综合判定，从而为患者提供最为有效、安全的治疗选择，从而最大化乳腺癌内分泌治疗的获益。
聚焦POST-AI患者具体的内分泌治疗策略
1 可选治疗方案一：氟维司群500mg
首先，观察药物的作用机制，氟维司群作为第一个也是唯一一个靶向雌激素受体的SERD药物，能够精准靶向，下调并降解雌激素受体。
在临床研究中证实，相比AI药物，氟维司群降低患者疾病进展风险、显著延长晚期乳腺癌患者的OS。目前在内分泌药物的临床试验中也只有氟维司群相关研究具有OS的差异。
同时，氟维司群治疗的不良反应事件发生率低，CONFIRM与CHINA CONFIRM研究显示，氟维司群500mg不增加不良事件发生率。患者每月给药一次，耐受性好，生活质量得以提高。
以上多个方面内容均已经证实，氟维司群500mg对于AI治疗失败的晚期乳腺癌患者具有临床治疗疗效和安全性等方面的优势，氟维司群可以成为AI治疗失败后的首选。
2 可选治疗方案二：雌激素调节类药物（SERM）
对于辅助AI治疗失败后的患者，晚期一线也可以考虑雌激素调节类药物（SERM），但目前缺乏充足的临床证据。
3 可选治疗方案三：AI联合mTOR抑制剂
BOLERO-2Ⅲ期临床研究显示，在非甾体类AI（阿那曲唑）治疗失败后换用甾体类AI（依西美坦）单药治疗组患者的中位PFS仅为2.8个月，而依西美坦联合哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白（m-TOR）抑制剂依维莫司与单药组相比，虽然可以改善患者PFS，但两组OS并无统计学差异。
同时，研究数据也显示依维莫司在临床应用过程中口腔炎、非感染性肺炎等严重不良反应发生率高，还有可能乙肝病毒再激活的问题。临床使用10mg/d应采取预防口腔炎措施，避免在乙肝病毒的脱氧核糖核酸（HBVDNA）滴度异常的患者中使用，并密切观察。
4 可选治疗方案四：内分泌药物联合CDK4/6抑制剂
PALOMA1研究中两组均有一定比例患者在辅助治疗中接受过阿那曲唑治疗（10%和14%），结果表明，给予帕泊昔布＋来曲唑治疗的PFS显著优于单药来曲唑，但两组间OS仍无显著差异。
PALOMA3研究表明，与氟维司群单药治疗相比，帕泊昔布＋氟维司群可显著改善患者PFS，提示帕泊昔布联合氟维司群是乳腺癌内分泌治疗进展后有效的治疗选择。
相对于依维莫司来说，CDK4/6抑制剂的毒副反应相对较小，主要不良反应是骨髓抑制。与内分泌药物的联合能够显著延长患者的PFS，在一线和二线治疗中均展示了很好的疗效。
但CDK4/6抑制剂在之前的临床研究中并未体现出总生存的优势，还有待于进一步随访的证实。
5 其他可选药物方案及小结
除了以上这些治疗药物的选择外，或还可以考虑孕激素（甲羟孕酮或甲地孕酮）等方案进行治疗。
基于经济因素考虑，辅助AI之后，目前临床还存在晚期一线使用另一种AI的现象。
但现有研究表明，ESR1的突变与AI使用相关。辅助AI进展之后，若晚期一线继续AI的使用会增加肿瘤细胞的ESR1突变率，突变率高达30%。一旦ESR1突变，则乳腺肿瘤细胞生长不再依赖雌激素，肿瘤自体激活，生长并增殖。此时再应用AI达到降低体内雌激素水平，就将起不到任何作用。
因此，对于这样的患者，晚期一线不建议继续使用AI。
基于此，当前我国指南与规范中已经明确指出，对于晚期乳腺癌患者的内分泌治疗，应尽量不重复使用辅助治疗或一线治疗中用过的药物，另一方面，荟萃分析研究也显示，AI辅助治疗进展后的患者，换用另一种AI的临床获益率仅30%左右。有研究对不同类型AI互换后的治疗疗效进行统计后显示，中位至疾病进展时间（TTP）一般为3～4个月。因此，AI互换不是一个良好的选择。
总之，内分泌治疗尽管有时候肿瘤退缩的速度缓慢，但患者一旦治疗获益，往往会持久延长生存，并有效地保证患者的生活质量，适用于不需要化疗、年龄较大、疾病发展缓慢的骨转移、软组织转移和无症状内脏转移乳腺癌患者。
而对于既往接受AI治疗后复发的绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌继发性耐药患者，基于药物治疗选择的多方面因素加以综合判断，氟维司群500mg是首选、有效的内分泌治疗方案。而对于原发性耐药患者，即接受内分泌治疗不到2年内复发的患者，应考虑联合靶向或改用化疗。
临床实践经验分享
晚期乳腺癌多发骨转移内分泌一线治疗实例
1 病史介绍
患者，61岁老年女性，已绝经。
2010年12月31日行左乳癌改良根治术。
术后病理示术后病理示：（左乳）浸润性导管癌，组织学分级3级，病灶直径为1.3cm。左腋窝淋巴结13枚未见癌转移（0/13），雌激素受体（ER，80%阳性），孕激素受体（PR，65%阳性），人表皮生长因子受体（HER2，阴性），Ki-67（10%阳性）。
诊断诊断：乳腺浸润性导管癌pT1N0M0，ⅠA期，管腔A型。
辅助治疗辅助治疗：术后行CMF方案（环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋5-氟尿嘧啶）化疗六个周期，随后予以阿那曲唑辅助内分泌治疗。
2014年1月，患者出现右胸持续性疼痛就诊。
2 入院检查
肿瘤标志物：正常。
骨密度检查示：腰椎骨量减少，L4骨质疏松，股骨骨质疏松。
胸部CT示：两肺散在纤维灶，右肺上叶胸膜下小结节灶，直径约1.2cm。
骨扫描全身骨显像示：全身骨多处异常放射性浓聚灶，提示转移性骨肿瘤可能（下图）。
图 2014年1月行全身骨显像（ECT）显示，全身骨多处异常放射性浓聚灶，提示骨转移
治疗过程2014年1月起，予氟维司群500mg，4周为1周期治疗。期间复查结果如下：
症状：患者右胸部疼痛症状明显缓解。
肿瘤标志物：正常。
骨密度检查示：股骨骨质疏松，腰椎骨质疏松。
胸部CT示：两肺陈旧性病灶，右肺上叶胸膜下小结节影消失。
ECT示：全身骨多处异常放射性浓聚灶，转移性骨肿瘤可能，范围与前次相仿。
3 随访结果
患者持续使用氟维司群500mg方案，治疗至今未发生疾病进展及明显不良反应。
（该病例由常州市第二人民医院乳腺外科提供）
参考文献
Robertson JF, et al. Breast Cancer Res Treat. 2012;136:503-511.
Robertson JF, et al. Clin Oncol. 2009;27:4530-4535.
Adapted from: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer. 2000;7:17-28.
专家点评之临床实践规范化
王晓稼
浙江省肿瘤医院
当早期乳腺癌患者因各种症状前来就诊时，首先应明确患者是否存在复发转移，需要完善各类全身检查。
一旦明确患者当前属于复发转移，应该对复发转移灶部位、数目及肿瘤负荷进行评估，结合初始肿瘤分期、分子分型和无病生存时间，并尽量对转移灶进行再次活检。
乳腺癌术后怀疑骨转移患者，在影像学检查明确后，有条件者也需要对可疑转移灶进行活检。
根据本例患者病史信息，判断其为绝经后老年乳腺癌患者，圣加伦（St.Gallen）共识确定为管腔（Luminal）A型早期乳腺癌（T1cN0M0，IA期）。改良根治术后给予辅助化疗以及芳香化酶抑制剂（AI）辅助内分泌治疗，符合当时诊疗指南规范的要求。
术后3年后，在AI药物治疗过程中出现骨转移的情况，根据晚期乳腺癌专家共识（ABC）第2版指导意见，考虑为内分泌治疗继发耐药（一种内分泌治疗失效）。
此时，依据现有多项晚期乳腺癌治疗指南，包括美国国家癌症综合网络（NCCN）乳腺癌指南、ABC共识、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌诊疗指南、中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范等，对于绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者，除非存在威胁患者生命或对内分泌原发耐药的情况，否则，一线治疗优先选择内分泌治疗是标准。
因此，该例患者给予了氟维司群500mg的治疗方案，结果也证明了氟维司群的确给患者带来确切的生存获益。从2014年1月治疗至今，仍未发生疾病的进展。
这样的诊疗实践也同时满足了指南与共识中对于晚期肿瘤患者的治疗目标，即延长患者生存、改善其生活质量。
该临床病例佐证了现有的循证证据与临床指南，为患者带来最大程度的获益。
专家点评之药物选择合理化
廖宁
广东省人民医院
具体来看该晚期乳腺癌患者的治疗药物选择，在明确给予一线内分泌治疗后，我们需要思考，接受过非甾体类AI药物辅助治疗的乳腺癌患者复发转移后应选择何种治疗方案？
主要的治疗药物包括他莫昔芬、甾体类AI以及氟维司群。
首先，非甾体AI切换为甾体类AI。既往公布的BOLERO-2研究中显示，非甾体类AI治疗失败后，给予甾体类AI依西美坦单药治疗患者无进展生存期（PFS）仅为2.8个月，并不令人满意。
其他临床证据也提示，AI药物互换带来的PFS获益基本为3个月左右。同时，指南与共识中明确指出，尽量不重复使用辅助治疗用过的药物，因此不推荐换用甾体类AI药物。
针对药物作用机理，相较于作用于配体的药物，作用于受体的药物产生的效果更加直接。氟维司群作为唯一一个靶向ER的下调剂（SERD），能够精准靶向、下调ER水平，降解ER达86%。
同时，根据目前已经公布的FIRST研究、CONFIRM研究、CHINA CONFIRM研究等循证医学证据显示，氟维司群500mg能够显著改善患者PFS，以其独特的作用机制为患者带来持续的肿瘤缓解以及延缓耐药的产生，成为绝经后乳腺癌一线内分泌治疗的新选择。
通过该患者的诊疗经历也证实了氟维司群在延长晚期乳腺癌一线内分泌治疗PFS方面的巨大潜力，为患者争取获益、改善生活质量。
综上所述，给予氟维司群500mg的治疗是晚期乳腺癌患者的一线内分泌治疗的标准方案选择。
原文参见：中国医学论坛报. 2016;42(36):B6-7.