​乳腺癌骨转移药物治疗的现状和进展

孙春晓，王简，黄香，殷咏梅

南京医科大学第一附属医院

　　乳腺癌骨转移的发生率较高，应根据具体病情制订个体化的综合治疗方案，以减少或避免骨相关事件、延长患者的生存期、改善生活质量。其主要治疗手段包括抗肿瘤治疗、骨改良药物治疗、手术、放疗、止痛和支持治疗等。本文就乳腺癌骨转移的药物治疗作一综述。

　　全世界每年大约有120万女性被确诊为乳腺癌，晚期乳腺癌的骨转移发生率为65%～75%【1-2】，由此造成一系列骨相关事件（SRE），如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等，严重影响了患者的生活质量【3-4】。乳腺癌骨转移为全身性疾病，应采取以全身治疗为主的综合治疗方式，包括抗肿瘤治疗、骨改良药物（BMA）、止痛治疗等全身药物治疗以及手术、放疗等局部治疗。临床上应根据患者具体病情制订个体化的综合治疗方案，以减少或避免SRE，延长患者的生存期，改善生活质量。

　　1　抗肿瘤治疗

　　乳腺癌骨转移的治疗应以延长患者生存期、提高生活质量为主要目的，而非治愈性。抗肿瘤治疗方案的制定需要综合考虑肿瘤组织的激素受体状况、人表皮生长因子受体2（HER2）状态、年龄、月经状态以及疾病进展速度。

　　1.1　内分泌治疗

　　原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗【5】，包括原发或复发转移灶肿瘤组织雌激素受体（ER）阳性或孕激素受体（PR）阳性；术后无病生存期较长（≥2年）；仅有骨、软组织或无明显症状的内脏转移；既往内分泌治疗曾获益。绝经后的骨转移患者，一线内分泌治疗可以选择芳香化酶抑制剂（AI）、氟维司群、他莫昔芬，通常首选第3代AI，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦【6-7】。一类芳香化酶抑制剂治疗失败的患者可选另外一类芳香化酶抑制剂（加或不加依维莫司）或氟维司群。绝经前患者通常采用他莫昔芬，如果患者辅助阶段已使用他莫昔芬，也可以考虑抑制卵巢功能加用AI【8】。长期内分泌治疗后耐药发生率较高，BOLERO-2研究证实依维莫司联合内分泌治疗较单纯内分泌治疗可显著延长既往内分泌治疗失败患者的无进展生存期（PFS）【7】。最新临床研究显示，CDK4/6抑制剂帕泊昔布（palbociclib）联合芳香化酶抑制剂可作为绝经后晚期乳腺癌的一线治疗【9】，帕泊昔布联合氟维司群可作为二线内分泌治疗【10】。此外，由于激素受体检查存在假阴性，对于激素受体阴性而仅限于局部骨或软组织转移，或无症状内脏转移的患者，无论其HER2受体状态如何，可考虑行内分泌治疗【11】。

　　1.2　化学治疗

　　对于ER和PR阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应的骨转移患者应考虑化疗。如无禁忌证，既往未接受过蒽环类或紫杉类药物辅助治疗的患者，通常选择蒽环类或紫杉类药物为基础的化疗方案，其他可选择的药物有长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨和铂类药物等【8】。联合化疗和单药化疗都是合理的选择，联合化疗方案通常具有更好的客观缓解率和更长的疾病进展时间，然而联合化疗的毒性较大且生存获益很小【12】。对于病情进展迅速、存在内脏危象或需要迅速缓解症状、控制疾病进展的患者，可选择联合化疗。对于单纯骨转移的患者一般不主张采用联合化疗。

　　1.3　靶向治疗

　　对HER2阳性骨转移患者应建议给予HER2靶向治疗【13-14】。Baselga等【15】针对HER2阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期随机对照试验表明，帕妥珠单抗联合多西他赛及曲妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合多西他赛显著改善了患者的中位PFS（18.5个月比12.4个月，P＜0.001）以及总生存期（OS），死亡风险率也降低了34%。因此，2015美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌治疗指南建议帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗加用紫杉类为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的首选【11】。抗HER2治疗失败后的患者建议应持续阻断HER2活性，首选方案是曲妥珠单抗-恩坦辛（T-DM1）。一项国际多中心随机Ⅲ期临床研究（EMILIA）表明T-DM1对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗显著改善了局部晚期或转移性乳腺癌患者的中位PFS（9.6个月比6.4个月，P＜0.001）和OS（30.9个月比25.1个月，P＜0.001）【16】。

　　鉴于T-DM1没有在中国上市，也可以选择拉帕替尼联合卡培他滨，或继续使用曲妥珠单抗，仅更换化疗或内分泌治疗方案，也可以考虑曲妥珠单抗联合拉帕替尼的双靶向治疗，但不推荐曲妥珠单抗联合拉帕替尼与化疗同时进行。另有研究显示，mTOR抑制剂依维莫司联合曲妥珠单抗对于既往接受过曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者有一定的生存获益，也可作为二线治疗的选择【17】。对于HER2阳性/激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，优先考虑抗HER2治疗联合化疗，部分不适合化疗或进展缓慢的患者可以考虑抗HER2治疗联合AI治疗【18】。其他靶向药包括贝伐珠单抗、CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂等也在晚期乳腺癌治疗中占据重要地位【19】。

　　2　骨改良药物（BMA）

　　2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）将能够对骨代谢产生影响、改善骨转移患者生活质量和生存的药物纳入骨改良药物范畴，主要包括双膦酸盐类药物和地诺单抗【20】。

　　2.1　双膦酸盐

　　双膦酸盐可抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用，预防和治疗SRE，还可抑制肿瘤细胞的扩散浸润【21-22】。第1代双膦酸盐是以氯屈膦酸盐为代表的非含氮的双膦酸盐；第2代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，抑制骨吸收作用强于第1代药物；第3代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸和不含环状结构含氮的伊班膦酸，在作用强度和疗效方面比第2代有了进一步提高。

　　2.1.1　适应证

　　乳腺癌患者骨转移诊断明确后，如无双膦酸盐禁忌，均推荐应用双膦酸盐治疗。对于无骨转移证据的晚期乳腺癌，临床研究证实，双膦酸盐预防性应用不能降低SRE的发生，对OS亦无改善【23】。因此下列情况不推荐使用双膦酸盐：ECT异常但CT或MRI未显示骨破坏；存在骨转移风险（乳酸脱氢酶或碱性磷酸酶升高）的患者。双膦酸盐类药物可以和常规抗肿瘤治疗联合使用。双膦酸盐使用过程发生首次骨转移加重的SRE后，可考虑换用另一种双膦酸盐。

　　大量临床研究证实，双膦酸盐可减少乳腺癌骨转移患者SRE的发生【23】。Rosen等【24】发现对于溶骨性骨转移，唑来膦酸较帕米膦酸具有更为显著的SRE保护作用。另一项Ⅲ期临床研究则证实唑来膦酸对SRE的抑制作用劣于伊班膦酸口服试剂【25】，且伊班膦酸钠的肾毒性较其他双膦酸盐药物低【26】。此外，大量临床试验证实双膦酸盐的疗效与乳腺癌患者激素水平密切相关【27-28】。一项纳入18766例乳腺癌患者随机分组研究的荟萃分析发现，双膦酸盐治疗绝经后妇女原位复发率、骨转移发生率和死亡率均较未绝经妇女有显著改善【29】，提示双膦酸盐的有益治疗作用依赖于低雌激素水平环境的影响。目前有部分研究提示骨代谢生化指标对双膦酸盐的治疗反应有预测作用，但局限于科研领域，不建议临床使用【30-31】。

　　2.1.2　使用方法

　　在治疗和预防乳腺癌骨转移患者SRE的临床研究中，双膦酸盐的中位用药时间为6～18个月，Van den Wyngaert等【32】研究表明2年以上唑来膦酸治疗的安全性可靠并且可降低SRE的发生率，因此临床实践中推荐用药时间可达2年或更长时间【33-34】。ZOOM研究、OPTIMIZE-2研究和CALGB70604研究均显示在接受双膦酸盐静脉注射治疗1年或1年以上的患者中，继续予以唑来膦酸每12周1次治疗的效果及安全性非劣于每4周给药组【35-37】。基于新的研究数据，2015年NCCN乳腺癌指南推荐唑来膦酸每月1次治疗1年后调整为每3个月1次。而2014欧洲临床肿瘤学会（ESMO）却强调给予个体化的治疗策略，即只有对于抗肿瘤治疗控制良好的非侵袭性骨转移患者，可降低给药频率（如每3个月给药1次）。基于现有数据，对于SRE高危患者，双膦酸盐4周1次标准给药方案仍是合适的治疗选择；只有病情稳定、进展缓慢的低危SRE患者，可适当延长给药间隔。至于SRE高危因素的界定，还有待更多试验数据验证。

　　2.1.3　不良反应

　　双膦酸盐临床耐受良好，常见不良反应有发热、无症状性低钙血症，胃肠道反应是口服制剂最常见的副反应。长期使用双膦酸盐联合治疗时应每日补充钙和维生素D，以减少低钙血症的发生。严重肾功能不全（肌酐清除率≤30ml/min）患者，应进行剂量调整或延长输注时间。少数患者有发生颌骨坏死的风险，用药期间避免包括拔牙在内的口腔操作。

　　2.2　地诺单抗（denosumab）

　　地诺单抗是以靶向核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）为靶点的全人源化单克隆抗体，在体内不会产生中和性抗体，故几乎不会产生耐药【38】。Stopeck等发表于2010年的一项随机分组临床试验比较了地诺单抗和唑来膦酸在延缓或预防乳腺癌骨转移患者SRE方面的效果。入组患者随机接受地诺单抗皮下注射（n=1026）或唑来膦酸静脉滴注（n=1020），结果显示，地诺单抗组至首次SRE时间以及至首次和后续（多次）SRE时间均显著优于唑来膦酸组。两组OS、疾病进展时间（TTP）、不良反应发生率相似。唑来膦酸组肾毒性相关不良事件和急性期反应发生率较高；地诺单抗组低钙血症发生率较高，下颌骨坏死发生率较低【39】。一项纳入252例绝经后辅助应用AI乳腺癌患者的Ⅲ期临床试验表明，每6个月1次地诺单抗治疗显著增加了患者的骨密度（BMD）并可改善抗肿瘤治疗引起的骨丢失（CTIBL），且不良反应发生率并未增加【40】。2015圣安东尼奥乳腺癌论坛的ABCSG-18研究结果显示，辅助地诺单抗治疗可显著降低绝经后乳腺癌女性的骨折风险，并可减少绝经后乳腺癌女性的疾病复发风险【41】。鉴于地诺单抗在延迟或预防SRE方面优于唑来膦酸，且耐受性良好、皮下注射方便，ASCO推荐地诺单抗作为乳腺癌骨转移患者的一线治疗。

　　2.3　新型BMA

　　TGF-β、Src以及Wnt/Dkk1等信号通路与乳腺癌患者中破骨细胞的活性密切相关，其中中和性单抗及小分子抑制剂在临床前动物模型中显示良好的骨转移预防和治疗作用，各项临床研究也正在开展中，有望为乳腺癌骨转移患者提供新的治疗策略。

　　3　止痛药物治疗

　　疼痛是乳腺癌骨转移的主要症状。止痛药物治疗应遵循WHO三阶梯止痛基本原则：首选口服及无创给药途径，按阶梯给药，按时给药，个体化给药及注意具体细节。止痛药物包括非甾体类抗炎止痛药、阿片类止痛药、辅助用药，止痛药可与双膦酸盐类药、放疗等方法联合应用。非甾体类抗炎药是骨转移疼痛治疗的基础用药，当止痛效果不佳或出现中、重度疼痛时，推荐升级或联合阿片类止痛药。发生神经病理性疼痛时可酌情加用抗抑郁药、抗惊厥药等辅助药物。江泽飞等【18】研究表明，负荷剂量伊班膦酸钠具有快速的止痛效果，减少了阿片类药物的应用剂量，且毒副作用也无明显增加【42】。因此，乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识（2014）版中，对有严重疼痛的转移性骨痛患者推荐使用伊班膦酸负荷剂量，用于快速缓解疼痛。

　　4　小结

　　乳腺癌患者骨转移的发生率较高，其治疗以缓解疼痛、预防和治疗SRE、延长患者生存时间、提高生活质量为主要目的，全身药物治疗包括内分泌治疗、化疗、靶向治疗、骨改良药物及止痛治疗，必要时应与手术、放疗等局部治疗相结合，根据患者具体病情制订个体化的综合治疗方案。尽管骨改良药物使肿瘤骨转移的治疗有了较大进展，但开始用药的时机、最佳药物的选择，用药时间及安全性尚有争议，有待进一步研究。随着乳腺癌骨转移机制的进一步阐明，各类新型治疗靶点不断应用于临床，有望为乳腺癌骨转移的预防和治疗带来广阔前景。

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原文参见：临床肿瘤学杂志. 2016;21(9):844-848.