无进展生存突破两年：帕泊昔布＋来曲唑一线治疗晚期乳腺癌
既往随机非盲Ⅱ期研究（PALOMA-1）显示，细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）4/6抑制剂帕泊昔布（palbociclib）＋来曲唑与来曲唑单药的一线治疗相比，可延长绝经后雌激素受体（ER）阳性且人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌患者的无进展生存。
2016年11月17日，美国麻省（马萨诸塞）医学会官方期刊《新英格兰医学杂志》正式发表加利福尼亚大学洛杉矶分校、加利福尼亚大学旧金山分校、辉瑞、西班牙马德里康普顿斯大学、美国肿瘤学研究所、韩国首尔国立大学、加拿大温哥华不列颠哥伦比亚癌症研究所、德国慕尼黑大学、俄罗斯国家预算医疗机构临床肿瘤学研究所、爱尔兰肿瘤研究协作组、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、法国巴黎居里研究所的随机双盲Ⅲ期研究报告（PALOMA-2），进一步确认了帕泊昔布＋来曲唑用于该适应症的有效性和安全性数据。
该研究按2∶1的比例，分配未接受过晚期疾病治疗的666例绝经后ER阳性且HER2阴性乳腺癌患者随机接受帕泊昔布＋来曲唑或安慰剂＋来曲唑治疗。主要终点为由研究者评估的无进展生存；次要终点为总生存、客观有效率、临床获益率、患者报告的结局、药代动力学反应、安全性。
结果发现，帕泊昔布＋来曲唑组、安慰剂＋来曲唑组患者的中位无进展生存分别为24.8、14.5（95%置信区间：22.1～不可估计、12.9～17.1）个月，疾病进展或死亡的风险降低42%（风险比：0.58，95%置信区间：0.46～0.72，P＜0.001）。
帕泊昔布＋来曲唑组、安慰剂＋来曲唑组的最常见3或4级不良事件及其发生率分别为中性粒细胞减少（66.4%、1.4%）、白细胞减少（24.8%、0%），贫血（5.4%、1.8%）、疲劳（1.8%、0.5%）、中性粒细胞减少性发热（1.8%、0）。由于发生不良事件，永久停止任何研究治疗的患者分别为43例（9.7%）和13例患者（5.9%）。
因此，对于既往未经治疗的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，与来曲唑单药相比，帕泊昔布＋来曲唑的无进展生存显著较长，但是所致骨髓毒性反应发生率较高。
对此，约翰·霍普金斯大学西德尼·坎摩尔综合癌症中心肿瘤学专家发表同期述评：乳腺癌CDK4和CDK6抑制新标准！
前情提要
激素受体（HR）阳性是指ER和/或孕激素受体（PR）阳性，约占所有乳腺癌类型的75%。对于HR阳性晚期乳腺癌患者，内分泌治疗为标准治疗方案，常见的内分泌治疗药物包括他莫昔芬、氟维司群、芳香酶抑制剂来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等。但是，由于原发性或者继发性耐药的出现，导致患者治疗失败。引起内分泌药物耐药的机制很多，近年研究发现与周期蛋白-CDK4/6信号通路的异常激活有关。前期体外细胞实验发现，CDK4/6特异性抑制剂对HR阳性乳腺癌细胞株最敏感，与他莫昔芬联用时具有协同作用，并能在细胞株水平逆转他莫昔芬的耐药。同期Ⅰ期临床研究结果也发现，CDK4/6抑制剂对HR阳性乳腺癌患者具有很好的疗效，获得更长的无进展生存。
2015年2月3日，美国食品药品管理局（FDA）根据非盲Ⅱ期研究（PALOMA-1）安全性可耐受且显著改善无进展生存，加速批准帕泊昔布（首个获批的CDK4/6抑制剂）＋来曲唑一线治疗ER阳性且HER2阴性绝经后晚期乳腺癌。2016年2月19日，FDA根据Ⅲ期研究（PALOMA-3）批准帕泊昔布＋氟维司群用于既往内分泌治疗失败的HR阳性且HER2阴性绝经后晚期乳腺癌。帕泊昔布获批适应症都需要与内分泌治疗（来曲唑或氟维司群）联合。
关于细胞周期
细胞周期是指正常持续分裂的细胞从一次有丝分裂结束到下一次分裂结束的过程，是多因素参与的精确调控过程。细胞周期是细胞生命活动的基本特征，通常可以被划分为分裂间期和分裂期。分裂间期又可以被分为静息期（G0期）、DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）和DNA合成后期（G2期），此阶段主要完成染色质中DNA的复制和相关蛋白质的合成。而分裂期可以被分为分裂前期、中期、后期和末期共5个期，此阶段主要进行细胞物质的平均分配并形成两个细胞。
在生物进化过程中，细胞建立了一系列的调控机制，以确保细胞周期各时相严格有序地进行。细胞周期调控是一个精细的相对保守的生物学过程，是多个基因和蛋白参与的复杂的信号分子调控网络系统。具有调节所有真核生物细胞周期的关键分子，主要包括细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）、CDK抑制剂并将限制检查点的概念引入细胞周期。细胞周期中主要存在着三个限制检查点，分别为G1/S、G2/M、纺锤体装配检查点。G1/S检查点决定着细胞DNA是否开始复制，而G2/M检查点决定细胞是否一分为二，从而进入有丝分裂期。细胞周期调控就是在上述检查点监视下，通过各种调节因子的激活与失活，调控细胞周期的有序运作，确保基因复制的准确。
细胞周期是一高度保守的生物学过程，除正向调节因子周期蛋和白CDK外，还存着一类细胞周期抑制因子，即CDK抑制剂，对细胞周期进行负向反馈调节。周期蛋白、CDK、CDK抑制剂三者之间相互制约，形成一个复杂的调控网络，共同构成了细胞周期内源性调控的分子基础。
关于骨髓毒性
根据作用机制，帕泊昔布是一种靶向药物，其作用于CDK4/6通路。虽然存在骨髓抑制毒性，但是有别于传统细胞毒药物的骨髓毒性，其原因在于骨髓细胞的增殖周期中通路也会被CDK4/6抑制剂阻断。帕泊昔布与化疗相比，中性粒细胞减少程度较轻，而且恢复过程较快。当然也有例外，比如对于曾经接受多个周期细胞毒化疗的患者，骨髓储备相对较少，应用CDK4/6靶向抑制剂后，粒细胞水平下降到较低水平，持续时间也较长。不过，大多数粒细胞减少的患者恢复很快，多数不会发生Ⅱ级以上毒副反应，极少数发生Ⅲ级粒细胞减低，此时需要进行药物减量。
关于PALOMA-1
PALOMA-1是一项随机（1∶1）多中心国际非盲Ⅱ期研究（Lancet Oncol. 2015;16:25-35），入组患者165例，研究组联合帕泊昔布＋来曲唑，对照组单用来曲唑，一线治疗绝经后ER阳性且HER2阴性晚期乳腺癌女性患者，对其无进展生存进行评估。结果发现，研究组、对照组的中位无进展生存分别为20.2、10.2（95%置信区间：13.8～27.5、5.7～12.6）个月，进展风险降低51.2%（风险比：0.488, 95%置信区间：0.319～0.748，单侧P值=0.0004）。其中，研究组与对照组相比，3/4级不良反应（≥10%）发生率较高，包括中性粒细胞减少（54%、1%）和白细胞减少（19%、0%）。研究组的最严重不良反应为肺栓塞（4%）和腹泻（2%）。
关于PALOMA-3
PALOMA-3是一项随机（2∶1）多中心国际双盲Ⅲ期研究（Lancet Oncol. 2016;17:425-439），研究组联合帕泊昔布＋氟维司群，对照组单用氟维司群＋安慰剂，治疗绝经前、围绝经和绝经后HR阳性且HER2阴性中晚期转移性乳腺癌女性患者，对其无进展生存进行评估。结果发现，研究组、对照组的中位无进展生存分别为9.5、4.6（95%置信区间：9.2～11.0、3.5～5.6）个月，进展风险降低54%（风险比：0.46，95%置信区间：0.36～0.59，P＜0.0001）。其中，研究组与对照组相比，3/4级不良反应（≥10%）发生率较高，包括中性粒细胞减少（66%、1%）和白细胞减少（31%、2%）。研究组的严重不良反应包括感染（3%）、发热（1%）、中性粒细胞减少（1%）和肺栓塞（1%）。
关于其他CDK4/6抑制剂
礼来：阿本昔布（abemaciclib）
MONARCH1（NCT02102490）是评价阿本昔布单药用于既往内分泌治疗和化疗后疾病进展的HR阳性且HER2阴性转移性乳腺癌患者安全性与有效性的单组Ⅱ期研究（J Clin Oncol. 2016; 34S: A510）。入选患者需有可测量病灶、ECOG体力状况评分0或1、无中枢神经系统转移、曾经接受针对晚期疾病的一至线二化疗。主要研究终点为研究者根据RECIST1.1标准评估的客观有效率。共计132例晚期乳腺癌患者接受阿本昔布单药治疗，曾经接受针对晚期疾病的三线（中位）治疗，其中包括二线化疗。中位年龄为58（范围：36～89）岁，44.7%的患者体力状况评分为1，90.2%的患者有内脏转移，85.6%的患者有至少2个转移部位。确认的客观有效率为17.4%，临床获益率（客观有效＋疾病稳定≥6个月）为42.4%，中位无进展5.7个月。中期分析时有22例患者仍在接受研究治疗，13例客观有效，9例有疾病稳定。最常见的治疗后不良事件为腹泻、疲劳、恶心、食欲减退、腹痛，不良事件所致停药率为6.8%。
MONARCH2（NCT02107703）入组669例HR阳性且HER2阴性绝经后晚期乳腺癌患者，在内分泌治疗失败后分别使用氟维司群、氟维司群＋阿本昔布，研究主要终点为无进展生存。2016年8月10日，该研究中期分析未获显著疗效而提前终止，预计于2017年上半年得到该研究最终结果。
MONARCH3（NCT02246621）评价非甾体类芳香酶抑制剂（来曲唑或阿那曲唑）阿本昔布或安慰剂用于绝经后、既往未接受针对复发或转移性肿瘤系统治疗晚期乳腺癌患者的有效性与安全性，2014年11月开始入组，计划入组450例患者（J Clin Oncol. 2015; 33S: TPS 624）。
诺华：利泊昔布（ribociclib）
MONALEESA-2（NCT01958021）是一项双盲、随机（1∶1）Ⅲ期临床研究，评价CDK4/6抑制剂利泊昔布（ribociclib）＋来曲唑对比来曲唑＋安慰剂一线治疗HR阳性且HER2阴性晚期乳腺癌患者668例的有效性与安全性。2016年5月18日，独立数据监测委员会按照预定计划对MONALEESA-2研究进行中期数据分析，发现利泊昔布＋来曲唑对晚期乳腺癌患者无进展生存的改善具有临床意义，因此建议诺华提前终止该关键Ⅲ期临床研究（N Engl J Med. 2016; 375: 1738 - 1748）。2016年10月8日，在丹麦哥本哈根召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的中期数据分析摘要（LBA1）显示：经过中位随访15.3个月，利泊昔布＋来曲唑与来曲唑＋安慰剂相比，中位无进展生存分别为尚未达到、14.7个月（95%置信区间：19.3～不可估计、13.0～16.5），进展风险减低44.4%（风险比：0.556，95%置信区间：0.429～0.720，P = 0.00000329）。在基线病灶可测量的患者中，客观有效率分别为53%、37%（P=0.00028），临床获益率分别为80%、72%（P=0.02）。利泊昔布＋来曲唑、来曲唑＋安慰剂的常见3/4级不良事件（≥5%）及其发生率分别为：中性粒细胞降低（59%、1%）、白细胞降低（21%、1%）、高血压（10%、11%）、谷丙转氨酶升高（9%、1%）、淋巴细胞降低（7%、1%）和谷草转氨酶升高（6%、1%）。最终的总生存数据尚未获得。
MONALEESA-3（NCT02422615）是一项双盲、随机（2∶1）Ⅲ期临床研究，评估利泊昔布＋氟维司群、氟维司群单药治疗对初治或接受过最多一次内分泌疗法的绝经后HR阳性且HER2阴性晚期乳腺癌患者的有效性和安全性，计划入组660例患者（J Clin Oncol. 2016; 34S: TPS 624）。
N Engl J Med. 2016;375(20):1925-1936.
Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer.
Richard S. Finn, Miguel Martin, Hope S. Rugo, Stephen Jones, Seock-Ah Im, Karen Gelmon, Nadia Harbeck, Oleg N. Lipatov, Janice M. Walshe, Stacy Moulder, Eric Gauthier, Dongrui R. Lu, Sophia Randolph, Véronique Diéras, Dennis J. Slamon.
University of California, Los Angeles; University of California, San Francisco; Pfizer, La Jolla, California; Hospital Gregorio Maranon, Universidad Complutense, Madrid; U.S. Oncology Research, The Woodlands, TX; Cancer Research Institute, Seoul National University Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seoul, South Korea; British Columbia Cancer Agency, Vancouver, Canada; Brustzentrum der Universitat München (LMU), Munich, Germany; State Budget Medical Institution Republican Clinical Oncology, Ufa, Russia; All-Ireland Cooperative Oncology Research Group, Dublin; M.D. Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston; Institut Curie, Paris.
BACKGROUND: A phase 2 study showed that progression-free survival was longer with palbociclib plus letrozole than with letrozole alone in the initial treatment of postmenopausal women with estrogen-receptor (ER)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative advanced breast cancer. We performed a phase 3 study that was designed to confirm and expand the efficacy and safety data for palbociclib plus letrozole for this indication.
METHODS: In this double-blind study, we randomly assigned, in a 2:1 ratio, 666 postmenopausal women with ER-positive, HER2-negative breast cancer, who had not had prior treatment for advanced disease, to receive palbociclib plus letrozole or placebo plus letrozole. The primary end point was progression-free survival, as assessed by the investigators; secondary end points were overall survival, objective response, clinical benefit response, patient-reported outcomes, pharmacokinetic effects, and safety.
RESULTS: The median progression-free survival was 24.8 months (95% confidence interval [CI], 22.1 to not estimable) in the palbociclib-letrozole group, as compared with 14.5 months (95% CI, 12.9 to 17.1) in the placebo-letrozole group (hazard ratio for disease progression or death, 0.58; 95% CI, 0.46 to 0.72; P<0.001). The most common grade 3 or 4 adverse events were neutropenia (occurring in 66.4% of the patients in the palbociclib-letrozole group vs. 1.4% in the placebo-letrozole group), leukopenia (24.8% vs. 0%), anemia (5.4% vs. 1.8%), and fatigue (1.8% vs. 0.5%). Febrile neutropenia was reported in 1.8% of patients in the palbociclib-letrozole group and in none of the patients in the placebo-letrozole group. Permanent discontinuation of any study treatment as a result of adverse events occurred in 43 patients (9.7%) in the palbociclib-letrozole group and in 13 patients (5.9%) in the placebo-letrozole group.
CONCLUSIONS: Among patients with previously untreated ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer, palbociclib combined with letrozole resulted in significantly longer progression-free survival than that with letrozole alone, although the rates of myelotoxic effects were higher with palbociclib-letrozole.
Funded by Pfizer; PALOMA-2 ClinicalTrials.gov number, NCT01740427.
DOI: 10.1056/NEJMoa1607303
N Engl J Med. 2016;375(20):1993-1994.
CDK4 and CDK6 Inhibition in Breast Cancer - A New Standard.
Antonio C. Wolff.
Johns Hopkins University Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Baltimore.
Breast cancer is the most prevalent type of malignant neoplasm worldwide, and estrogen-receptor (ER)-positive breast cancer is the most common phenotype. Outcomes continue to improve, but many patients present with advanced disease or have recurrence of disease that progressively becomes resistant to endocrine therapy. Efforts to enhance responsiveness to treatment and to overcome primary or acquired resistance through cotargeting of estrogen and cell proliferation-survival signaling pathways led to the recent approval of phosphatidylinositol 3-kinase-Akt-mammalian target of rapamycin (PI3K/Akt/mTOR) and cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK4 and CDK6) inhibitors for the treatment of advanced ER-positive, human epidermal growth factor receptor 2...
DOI: 10.1056/NEJMe1611926