美国临床肿瘤学会年会：三阴性乳腺癌研究新进展
袁芃
国家癌症中心，中国医学科学院肿瘤医院
第52届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥盛大召开。本届会议报告了有关三阴性乳腺癌诊疗的重要研究发现和临床试验成果。笔者从流行病学、关键性研究、新药研究等不同方面，对本次年会中三阴性乳腺癌研究的最新进展进行综合报道。
2016年6月3～7日，第52届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥盛大召开。本届大会主题是“智慧的凝集”，着重于未来以癌症患者为中心的治疗和研究，强调联合多领域知识、癌症类型、治疗方案以及大数据技术，促进癌症诊疗领域的更大进步。共4万名来自全球的肿瘤领域专家、学者、企业人士参加了本届学术盛会。本届会议报告了有关三阴性乳腺癌（TNBC）诊疗的很多重要研究发现和临床试验成果。笔者从TNBC的流行病学、关键性研究、新药研究等不同方面，对年会中TNBC诊疗的最新进展作一概述。
一、TNBC的流行病学研究
TNBC是一种高度异质性、高侵袭性、高复发率和高病死率的乳腺癌亚型。BRCA1/2基因突变与乳腺癌的发生、发展高度相关。
德国Rhiem等【1】报道了有关750例TNBC患者BRCA1/2突变率及年龄分布的多中心研究结果。所有患者均无乳腺癌和卵巢癌家族史，其中161例（21.5%）TNBC诊断为BRCA1/2有义突变。该研究发现BRCA1/2突变率与患病年龄显著相关，并随着年龄增长而降低，各年龄段的BRCA1/2突变率分别为38.8%（20～29岁）、24.1%（30～39岁）、19.1%（40～49岁）和10.8%（50～59岁）。对慕尼黑肿瘤登记中心和德国癌症登记处的数据作进一步探索性分析发现，德国每年新确诊约6000例TNBC，其中486例TNBC小于40岁、1022例年龄为40～49岁、1354例为50～59岁、1161例为60～69岁和1069例为70～79岁。该研究可为个体是否进行基因检测提供数据依据。
Vidula等【2】报道了原发性乳腺癌雄激素受体（AR）表达与临床特征和预后相关性的研究，结果显示，TNBC的AR表达率比激素受体阳性/HER-2阴性和HER-2阳性的乳腺癌低（P＜0.0001）。
二、TNBC的关键性研究
目前，TNBC患者术后标准的辅助化疗方案是以蒽环类和紫杉类为基础的，越来越多的临床研究都在探索类似于卡培他滨（X）、铂类等细胞毒性药物在TNBC辅助治疗中的作用。下文介绍的关键性研究初步探索了含X和含铂类药物在联合化疗中的应用，并且发现这两类药物在TNBC辅助治疗中可能存在一定优势。
X联合化疗在TNBC中的作用尚未明确，极少有长期生存数据，本次ASCO会议报告了两项关于X治疗的研究。其中一项是复旦大学肿瘤医院邵志敏等【3】报道的CBCSG010多中心随机非盲3期临床试验，发现TNBC的标准化疗联合X方案能改善患者的无复发生存（RFS）、远处无瘤生存（DDFS）和OS。585例术后的早期TNBC患者被随机分为两组，一组接受3个周期多西他赛（T）＋X序贯3个周期环磷酰胺（C）＋表柔比星（E）＋X（TX-CEX）辅助治疗，另一组接受3个周期T序贯3个周期C＋E＋氟尿嘧啶（F）（T-CEF）。中位随访时间30个月，主要研究终点DFS在两组间差异无统计学意义（90.58%比86.8%，P=0.23）。而TX-CEX组患者的RFS（92.73%比87.84%，P=0.049）、DDFS（94.29%比89.27%，P=0.019）和OS（97.4%比95.61%，P=0.063）均有获益。最终结果将在2018年揭晓。
Joensuu等【4】报道的FinXX研究与CBCSG010研究结果相似。该研究是关于早期乳腺癌患者接受X联合T、E及C辅助治疗10年的生存分析，已在两次大会上作过中期研究报告，此次是第3次报告随访情况。该研究分为两组，一组方案为T-CEF，即3个周期T序贯3个周期CEF（对照组），另一组方案为TX-CEF，即3个周期TX序贯3个周期CEF。此前中位随访59个月的数据显示，TX-CEF组患者RFS与对照组相比未见显著延长，而探索性亚组分析显示，TNBC患者RFS明显延长（HR=0.48，95%CI：0.26～0.88，P=0.018），但两组严重不良事件发生率的差异无统计学意义【5】。此次中位随访时间为10.3年，两组共发生303例局部及远处复发，其中TX-CEF组142例，对照组161例，组间RFS差异仍无统计学意义（HR=0.85，95%CI：0.68～1.07，P=0.168）。TX-CEF组与对照组中发生乳腺癌相关死亡者分别为120例和141例（HR=0.83，95%CI：0.65～1.06，P=0.132），两组OS差异无统计学意义。两组患者对侧乳腺癌发生率和其他肿瘤发生率的差异也无统计学意义。TNBC的亚组分析发现，TX-CEF组患者的RFS（HR=0.43，95%CI：0.24～0.79，P=0.007）和OS（HR=0.55，95%CI：0.31～0.96，P=0.037）明显优于对照组，但在其他亚组未发现类似结果。不良事件方面，TX-CEF组出现化疗相关中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性发热者均少于对照组（P均＜0.050），但TX-CEF组患者的可接受不良事件（腹泻和手足综合征）发生率均明显高于对照组。因此，蒽环类及紫杉类为基础的辅助治疗联合X并未延长患者的RFS或OS。而TNBC亚组接受TX-CEX治疗存在持续的生存优势。但由于亚组样本量小以及分析偏倚，这一结果仍需谨慎看待。
铂类是直接破坏肿瘤细胞DNA的一类化疗药物，而携带BRCA1/2突变的TNBC由于DNA修复能力存在缺陷，因此对铂类药物更敏感。笔者等【6】报道的对比紫杉类＋卡铂（TP）与EC序贯T（EC-T）疗效的研究，是评价铂类用于TNBC辅助治疗效果的随机对照非劣效研究。298例手术后的TNBC患者被随机分至研究组（TP：多西他赛75mg/m²或紫杉醇175mg/m²，第1天；卡铂血药浓度-时间曲线下面积=5，第1天；每3周重复，共6个周期）和对照组（EC-T：4个周期表柔比星90mg/m²，环磷酰胺600mg/m²，第1天；序贯4个周期多西他赛75mg/m²或紫杉醇175mg/m²；每3周重复，共8个周期）。主要研究终点为3年RFS，次要研究终点包括安全性和3年OS。EC-T组和TP组患者3年RFS率分别为86.4%和88.2%（HR=1.11，95%CI：0.56～2.18，P=0.764）；3年OS率分别为97.2%和95.3%（HR=0.75，95%CI：0.17～3.36，P=0.707）。然而EC-T组不良反应发生率更高，3～4级中性粒细胞下降、3～4级白细胞下降、3～4级脱发、1～4级贫血、1～4级外周神经毒性以及1～4级肌肉疼痛的发生率均显著高于TP组。而血小板下降则更多见于TP组。因此，卡铂联合紫杉类药物也是TNBC一种可供选择的辅助治疗，不良事件发生率相对较低。后续的生物标志物分析将进一步提示哪类患者能够从含铂方案中得到最多的获益。
三、TNBC的新药及探索性研究
在精准医疗理念的引导之下，越来越多的靶向治疗药物研究在多种肿瘤中展开。对于化疗效果异质性较大的TNBC，新型靶向药物的探索已经成为TNBC患者获得更好疗效的突破口。目前，针对特定蛋白激酶、不同信号通路以及细胞免疫相关的靶向药物与化学治疗共同应用于晚期TNBC的各项研究均取得了初步结果。靶向药物治疗已初步显示出临床获益以及良好的耐受性。
奥拉帕尼是一种多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可阻断参与修复受损DNA的酶，其在BRCA1/2突变的乳腺癌治疗中已初显效果。Takahashi等【7】报道了一项奥拉帕尼联合艾日布林用于经蒽环类和紫杉类治疗的晚期或转移性TNBC的1、2期临床研究。奥拉帕尼联合艾日布林的疗效与安全性分析结果来自2期临床研究。在1期临床研究中，奥拉帕尼的推荐剂量为300mg，2次/d。该研究的肿瘤缓解率为37.5%（95%CI：18.8%～59.4%），其中1例达到完全缓解（CR）。患者的中位无进展生存期（PFS）为4.2个月（95%CI：2.7～7.6个月），中位OS未达到预期。3级以上的不良事件包括白细胞减少（83.3%）、中性粒细胞减少（83.3%）、中性粒细胞缺乏伴发热（33.3%）、贫血（37.5%）和血栓（8.3%）。综上所述，奥拉帕尼与艾日布林联合用于TNBC显示了较好的临床获益，且患者耐受性较好。
考比替尼（cobimetinib）是一种口服小分子MEK抑制剂。MEK是一种蛋白激酶，是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的一部分。该通路可促进细胞的分裂和存活，在人类癌症中往往处于激活状态，而丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路活性的上调可引起紫杉类药物耐药。考比替尼通过选择性阻断MEK蛋白活性从而阻断其下游的信号通路传导。因此，由于大部分TNBC对紫杉类的耐药以及MAPK通路的基因突变较多，考比替尼联合紫杉醇的治疗似乎是有前景的。Brufsky等【8】报道了考比替尼联合紫杉醇一线治疗晚期TNBC的疗效与安全性研究，是2期COLET研究结果和生物标志物数据的更新。16例TNBC患者在接受剂量递增的1期研究后被随机分为接受考比替尼＋紫杉醇治疗组或安慰剂＋紫杉醇的对照组。中位治疗时间135d，94%的TNBC患者出现1级以上不良事件，最常见的不良事件包括腹泻（63%）、皮疹（50%）、恶心（44%）、脱发（31%）等，9例发生3级不良事件，无4～5级不良事件。初步疗效评估包括8例部分缓解（PR）、3例疾病稳定（SD）和3例（PD），2例未评估。该研究的初步结果令人鼓舞，随机对照研究的入组仍在进行中。
阿特珠单抗（atezolizumab）是人源化的单克隆抗体，可抑制程序性死亡配体1（PD-L1）与程序性死亡受体-1（PD-1）及B7.1结合，从而恢复肿瘤特异性T细胞免疫，阿特珠单抗单药对晚期TNBC也具有活性作用。阿特珠单抗联合化疗可提高肿瘤特异性T细胞免疫及调节性T细胞和NK细胞的功能。Adams等【9】报道了阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇用于既往未超过三线治疗的TNBC单臂Ib期研究。其主要终点是安全性和耐受性。阿特珠单抗可单药继续维持治疗。中位随访5.21个月（0.6～12.6个月），32例TNBC患者接受了安全性评估。最常见的治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（占53%，其中41%为3级以上）。客观缓解率（ORR）为71%，CR和PR分别为4%和67%。PD-L1蛋白表达或低表达的TNBC均有缓解，且白蛋白紫杉醇未影响阿特珠单抗引起的循环活化CD8＋T细胞的增殖。该研究证实了阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于TNBC的有效性和安全性。
BBI608（napabucasin）是一种口服的STAT3通路和癌细胞多能性抑制剂，与紫杉醇有协同作用。在一项针对实体瘤的剂量递增的Ib期研究中，BBI608联合紫杉醇具有可耐受性【10】。Becerra等【10】的研究对转移性TNBC患者经一线治疗后给予BBI608联合紫杉醇的方案，评估其安全性、耐受性和抗肿瘤活性。35例TNBC患者完成了平均4个周期的化疗，其中33例在一线治疗中接受过紫杉醇治疗，所有患者均无剂量限制性毒性或意外的不良事件发生。出现的3级不良事件均可迅速恢复，包括腹泻、恶心、呕吐、纳差和腹痛。疾病控制率和ORR分别为55%和13%。对于意向治疗人群，中位PFS和中位OS分别为10.6周和37周。由此说明，BBI608联合紫杉醇方案是安全、可耐受的，并且对接受过紫杉类药物治疗且多线化疗后进展的TNBC仍具有抗肿瘤活性。
四、TNBC的预后研究
尽管TNBC的免疫组织化学表型非常明确，但由于存在异质性而导致患者之间预后不同，难以预测其临床结局。目前临床上尚缺乏能够准确判断TNBC预后的肿瘤标志物，因而对于特定标志物的探索，已经成为实现个体化治疗的难点和热点。本届ASCO会议报告中，既有探讨雄激素受体、肿瘤组织中淋巴细胞数量对TNBC总体预后评价的研究，也有生物标志物表达差异可以提示TNBC远处转移，甚至可能预测特定部位转移的研究。这些多角度的研究结果为TNBC的疾病监测提出了新的方向。
1 AR表达对TNBC预后的提示作用
Tung等【11】回顾性分析了TNBC患者化疗后AR表达状况与远处转移的相关性。研究设定肿瘤细胞中细胞核染色大于1%为AR阳性，大于10%为AR强阳性。94例I～Ⅲ期且接受辅助治疗或新辅助治疗的TNBC中，20.2%AR为阳性，13.8%AR为强阳性，并且，90.4%的患者接受了以蒽环类药物为基础的化疗。在TNBC中，AR阳性者与阴性者比较，肿瘤大小、淋巴结状态、组织学类型或治疗模式的差异并无统计学意义，但AR阴性并接受放射治疗者的比例更高（78.7%比52.6%，P=0.02）。中位随访96.8个月，AR阳性TNBC患者与AR阴性TNBC患者相比，其远处复发率明显降低（5.3%比34.7%，P=0.01）。调整年龄后远处转移的风险比（HR）为0.12（95%CI：0.02～0.89）。将肿瘤大小、淋巴结受累、分期和肿瘤浸润淋巴细胞纳入分析后，HR并未明显改变。因此，AR阳性的TNBC患者经蒽环类化疗后远处转移的发生率显著减少。目前，尚无针对TNBC的靶向治疗。AR的表达似乎已经成为TNBC某些亚型具有潜在预测价值的生物标志物，而种族之间AR表达也存在差异。Bhattarai等【12】报道了AR表达状态种族差异性的多中心研究，发现AR可提示TNBC的预后。该研究中，822例种族信息可确定的TNBC中AR阴性表达者占45.6%。单因素分析显示，AR阴性表达与年龄（＞25岁）、非裔和低增殖指数（Ki67＜14%）显著相关（P＜0.001）。多因素分析提示，AR阴性表达与较差的OS（HR=2.8，P＜0.050）相关。并且，非裔美国女性的AR阴性表达率显著高于欧美女性（80.8%比40.1%，P＜0.0001），这也许是不同种族之间治疗结局不同的原因。
2 肿瘤组织淋巴细胞浸润与TNBC预后
治疗前肿瘤组织中丰富的淋巴细胞浸润可以预测TNBC患者的预后。在Afghahi等【13】的研究中，多变量分析提示，较高的淋巴细胞绝对值可以预测OS，这种相关性随着时间的增加而更为明显。其他与OS相关的因素包括化疗、放射治疗、社会经济地位和BRCA1/2突变。在TNBC患者中，是否发生淋巴细胞减少者的5年OS分别为85%和96%【13】。将来有望进一步研究TNBC患者外周血与肿瘤组织中淋巴细胞浸润的情况。
3 免疫组织化学检测可用于预测转移灶
目前少数特异基因的表达可以预测乳腺癌特异性转移的器官，但是，通过免疫组织化学指标来预测TNBC转移灶的研究较少。Klimov等【14】的研究提示，生物标志物的表达水平可预测TNBC的转移灶。其对322例TNBC原发肿瘤组织的133个生物标志物进行免疫组织化学评估，对比无转移与有转移（脑、骨、肝、肺等）者这些生物标志物表达的差异。该研究提示，一些生物标志物在肿瘤原发灶中的表达水平可以预测将来出现转移的部位，如低CD8值（HR=3.642）可预测骨转移，高PARP1值（HR=4.35）可预测脑转移，维甲酸相关孤核受体细胞质H-score值（HR=5.292）可预测肺转移，高水平甲状腺转录因子1（HR=2.194）可预测肝转移，低维生素D核受体H-score值（HR=8.767）可以预测淋巴结转移。由此说明，相对简单且价格低廉的免疫组织化学检测也许可以应用于预测肿瘤可能出现的转移灶。通过这种检测方法，临床医师可以筛选出特定的高危患者进行更加严密的监测。
五、结语
TNBC是目前乳腺癌治疗最棘手的亚型，并且，其本身就由多个不同亚型组成，这些亚型之间的生物学行为截然不同。因此，应该对TNBC的流行病学、化学治疗、靶向治疗以及预后进行全方位的研究与探索。TNBC的研究与治疗策略应该更加细化而全面，以便指导临床医师以最佳的手段攻克这一亚型乳腺癌。
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原文参见：中华乳腺病杂志. 2016;10(5):264-268.