三阴性乳腺癌精准治疗的机遇
叶青，江泽飞
军事医学科学院附属医院乳腺肿瘤科
三阴性乳腺癌（TNBC）是一类有着极大异质性的疾病，个体间生物学行为差异较大，根据基因表达谱分析，TNBC细分为生物学行为各异的6个类别，各类别对不同治疗表现出不同的敏感性。在医疗行业步入精准的时代，寻找TNBC可治疗的各类靶点对不同类别TNBC的精准靶向治疗可能具有指导作用。
乳腺癌已进入分类治疗时代，其中对于芳香化酶抑制剂耐药的激素受体阳性乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂、氟维司群等药物提供新的可能，人表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性乳腺癌患者的抗HER-2靶向新药不断问世显著改善其预后及生存。三阴性乳腺癌（TNBC）因无治疗性靶点，主要治疗手段仍是化疗。在医疗行业步入精准的时代，如何更加精准治疗TNBC成为研究热点，各类靶向TNBC的新药相继进入临床，为肿瘤患者带来新的希望。本文对TNBC的研究进展和其在精准治疗时代可能的诊疗机遇进行综述。
1 TNBC的分子分型
TNBC是一类异质性的疾病，尽管整体预后不良，但部分患者对化疗敏感，表现出与管腔（Luminal）A型患者相似的良好预后。近年来快速发展的基因组学研究使得再细分这一异质性疾病成为可能。
为更好地定义TNBC特异性分子特征，Lehmann等【1】根据基因表达谱分析将其细分为6个亚型，分别为基底样型1和2（BL1和BL2）、间叶细胞型（M）、间充质干细胞型（MSL）、雄激素受体型（LAR）和免疫调节型（MI）。其中，基底样型TNBC高表达细胞周期和DNA损失相关基因，对顺铂敏感；间叶细胞型和间充质干细胞型的TNBC上皮间质转化（EMT）活跃，表现出对PI3K/mTOR通路抑制剂和达沙替尼（dasatinib）敏感；雄激素受体型的TNBC存在雄激素受体（AR）信号通路和PI3K通路的活化，表现出对AR抑制剂和PIK3CA抑制剂敏感；免疫调节型大多存在肿瘤相关淋巴细胞浸润（TIL）和免疫相关分子的表达，可能对免疫治疗，如PD-1/PD-L1抑制剂、肿瘤疫苗等表现出更为敏感的特性。已有证据表明不同的TNBC亚型对含蒽环、紫杉类药物的新辅助化疗方案反应不同，BL1肿瘤有最高的病理完全缓解率（pCR）为52%，而BL2、LAR、MSL的pCR率分别为0、10%和23%【2】。
随着二代测序技术的发展，对TNBC的分子改变也有进一步的研究。每位TNBC患者平均携带约60个体细胞突变，个体间的突变负荷存在差异。TP53被认为是TNBC中最常见的突变基因，突变率为60%～70%；其次为PIK3CA基因突变，约为10%，在AR亚型中该基因的突变更为常见约46.2%。其他基因在TNBC中的突变频率为1%～5%，但这些低频突变却很可能是致命性的驱动突变或一些可治疗性的突变，因而靶向这些关键性的驱动突变的治疗可能为TNBC未来的精准治疗带来曙光。
2 TNBC精准治疗机遇
目前，TNBC治疗手段仍以化疗为主，而精准检测技术的革新，使得对TNBC认识更为深入，不同亚型有其独特的生物学特征。此外，基因测序的结果显示出TNBC更高的肿瘤突变负荷，这些都为靶向这类疾病的治疗提供可能的理论依据。近年来，一些新的治疗手段不断问世，给TNBC的治疗带来新的机遇。
2.1 BRCA1/2突变
在20世纪90年代初，首次发现某个基因与乳腺癌的发生密切相关，命名为BRCA基因，该基因在体内主要起到识别DNA损失和触发细胞凋亡的作用。在乳腺癌中，BRCA1/2胚系突变是基底样型乳腺癌的特征之一，在TNBC中检出率约为10%，但BRCA1/2胚系突变并非只能发生在TNBC中。
BRCA1突变细胞对铂类药物有较高的敏感性。在新辅助化疗阶段，国内数据显示仅蒽环联合紫杉类药物治疗TNBC的pCR率高达40%以上【3】。对于BRCA1/2突变患者，研究表明铂类单药的pCR率高达61%～90%【4】，显著高于蒽环联合紫杉类新辅助化疗方案在TNBC人群中的pCR率。在晚期BRCA1/2突变乳腺癌中，铂类药物同样显示出良好的活性。TB-CRC009【5】结果显示，与整体人群相比，铂类单药对BRCA1/2胚系突变的患者具有更好的活性。TNT【6】是一项对比卡铂与多西他赛在TNBC或BRCA1/2突变晚期乳腺癌患者中的有效性研究，结果表明虽然两个方案在整体人群中的有效率、PFS及OS相似，但卡铂对BRCA1/2突变携带者更有效。
除了铂类药物，PARP抑制剂可能是BRCA1/2突变未来治疗方向之一。聚二磷酸腺苷聚合酶（PARP）是一种参与碱基剔除修复的关键酶，在BRCA1/2突变的细胞中，同源修复（HR）如无PARP酶参与，将导致细胞周期阻滞及凋亡。有报道显示，在BRCA1/2突变的转移性乳腺癌中单药PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）的客观缓解率为12.9%～41.0%【7-8】。在联合治疗方面，奥拉帕利联合顺铂对于BRCA1/2突变的晚期乳腺癌患者的有效率高达71%【9】，均高于顺铂和奥拉帕利单药的有效率。虽然在乳腺癌中奥拉帕利有一定疗效，但另一PARP抑制剂依尼帕利（iniparib）的临床结果并未达到预期目标，其Ⅲ期临床试验结果为阴性【10】，原因可能是TNBC异质性较大，PAPR抑制剂并非对所有TNBC有效，因而奥拉帕利针对BRCA1/2突变的TNBCⅢ期临床试验将在乳腺癌中验证PARP抑制剂的疗效。
临床实践中，因BRCA1/2突变的晚期乳腺癌患者对铂类药物有较高的反应率和更长的获益时间，建议首选含铂类的治疗方案。对于早期乳腺癌，目前的标准仍然是含蒽环、紫杉类药物方案，针对铂类药物可能获益的患者，标准方案联合铂类药物可进一步提高治愈率，但需注意的是联合铂类药物的毒性管理（如卡铂的骨髓毒性）【11】。从机制上看，PARP抑制剂未来将成为BRCA1/2突变患者的标准治疗，但目前证据并不充分。
2.2 PIK3CA信号通路
PIK3CA基因在TNBC中突变率约为10%，最常见突变区域为编码PI3K蛋白的α亚基区域，PI3K通路的负性调节因子PTEN缺失在TNBC中的发生率约为9.6%【12】，因此靶向PI3K通路可能是部分TNBC精准治疗的方向。研究表明，在非AR亚型中联合PI3K抑制剂和PARP抑制剂不仅能调节细胞增殖、存活和凋亡，而且能增强BRCA1/2突变的TNBC对PARP抑制剂的敏感性【13】。因此，一项PI3K抑制剂布帕利西（buparlisib）联合奥拉帕利的临床Ⅰ期试验目前正在包括晚期TNBC的实体瘤中进行【14】。
2.3 VEGF信号通路
血管内皮生长因子（VEGF）信号通路在TNBC中起到关键性的抑制血管生成作用。贝伐珠单抗是目前唯一被批准用于治疗乳腺癌的抗血管生成药物。研究表明，贝伐珠单抗联合紫杉类药物或卡培他滨显著改善TNBC患者的PFS【15-17】。此外，一些小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通过结合VEGF受体胞内区域抑制血管生成，阿帕替尼即是一类高选择竞争性结合VEGF受体-2胞内ATP结合位点药物，与其他小分子TKI相比具有更高的抑制血管生成活性。在二线治疗后的晚期胃癌患者中，阿帕替尼显示出较好的安全性和有效性【18】。在转移性TNBC中，阿帕替尼单药同样显示出较好的安全性和有效性【19】。因此，抗血管生成抑制剂策略也是TNBC精准治疗的机遇。
2.4 AR受体通路
体内外的研究表明，TNBC中的AR亚型显示出对AR抑制剂有较好的反应性【1】。在AR阳性晚期TNBC中一项临床Ⅱ期试验评估了AR抑制剂比卡鲁胺（bicalutamide）的有效性和安全性，采用免疫组织化学法检测AR核染色＞10%定义为AR阳性，接受单药比卡鲁胺治疗6个月的随访结果显示临床获益率为19%，中位PFS为12周【20】，是一项首次AR阳性TNBC患者的内分泌治疗研究。随后，一项临床Ⅱ期试验评估了另一AR抑制剂恩杂鲁胺（enzalutamide）在晚期AR阳性TNBC中的疗效，入组75例AR阳性TNBC患者，其客观有效率为35%，平均PFS为14.7周，通过基因表达谱能检测一种雄激素驱动基因（Dx）预测更高的临床获益，可能是未来精准抗AR受体治疗的研究方向【21】。同时细胞系研究中的AR受体亚型的TNBC富含PIK3CA活化突变，对AR抑制剂和PIK3CA抑制剂双重敏感，恩杂鲁胺联合PI3K抑制剂他塞利西（taselisib）治疗AR阳性TNBC患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在进行中。
尽管理论上靶向AR的内分泌治疗前景广阔，但要作为常规临床实践仍需要更高级别循证医学证据。未来该领域亟待解决的问题是寻找预测抗AR抑制剂疗效的生物学标志物以指导临床实践。
2.5 免疫检查点抑制剂
由于基因组不稳定性和肿瘤突变负荷导致TNBC有较强的抗原性，另外TNBC中的TIL【22】、PD-L1【23】和mRNA【24】表达均较其他乳腺癌亚型高。因此，免疫治疗被认为是TNBC一个重要的治疗手段。
近期报道显示免疫检查点抑制剂在TNBC中具有良好活性，在Ⅰ期临床试验中27例PD-L1表达阳性的TNBC患者接受PD-1单克隆抗体培布罗珠单抗（pembrolizumab）单药治疗后客观有效率为18.5%，平均PFS为17.9周，另有7例患者疾病达到稳定【25】。另一项Ⅰ期临床试验表明，21例可评价的PD-L1阳性TNBC患者接受PD-L1单克隆抗体阿特珠单抗（atezolizumab）治疗后客观有效率为33%，所有患者均在6周内可评价疗效【26】。正在进行中的GP28328研究对24例晚期TNBC患者行白蛋白结合型紫杉醇联合阿特珠单抗治疗后，一线解救治疗的客观缓解率为46%，二、三线治疗的客观有效率分别为22%和40%。
上述研究证明免疫治疗对多线治疗后的晚期TNBC患者疗效可观。目前全球正在进行的免疫检查点抑制剂的研究将逐渐解决有关最佳的免疫治疗适宜人群、预测疗效的生物标志物的筛选，以及最佳的用药顺序等问题，相信将为TNBC患者带来更加获益的精准免疫治疗。
3 结语
与其他亚型的乳腺癌相比，虽TNBC整体预后较差，更易发生内脏及中枢神经系统转移，但精准医疗模式的发展将为提高TNBC预后提供机遇。通过高通量测序技术和基因组学技术将进一步对TNBC某些基因驱动的疾病进行细分，靶向这些基因实现TN-BC患者精准治疗，如BRCA1/2突变给予铂类药物和PARP抑制剂、AR受体阳性给予AR拮抗剂、PD-1/PD-L1阳性给予免疫检查点抑制剂的治疗。未来在精准全程管理理念的指导下，化疗、内分泌、靶向、免疫治疗将可能成为TNBC患者的标准治疗模式。
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原文参见：中国肿瘤临床. 2016;43(24):1074-1077.