科学家发现三阴性乳腺癌转移需要被堕落天使激活

　　核因子活化B细胞κ轻链增强子（NF-κB）是参与调节多种生理和病理细胞过程（包括炎症、细胞生存、增殖和癌细胞转移）的转录因子。NF-κB通常高度活化于多种癌症，包括三阴性乳腺癌。

　　2017年11月21日，英国《自然·通讯》在线发表意大利都灵大学、都灵人类遗传基金会、比耶拉抗癌基金会、米兰圣拉斐尔科学研究所、印度比哈尔中央大学的研究报告，发现三阴性乳腺癌转移需要一种无处不在的蛋白质（Morgana）激活NF-κB抑制剂激酶（IκK）与NF-κB信号通路。

　　该研究表明，乳腺癌细胞NF-κB的活化取决于半胱氨酸和组氨酸富含结构域1（CHORDC1）基因产物、NF-κB抑制剂激酶（IκK）复合物组成部分、NF-κB抑制剂α（IκBα）底物识别必不可少的蛋白质：Morgana。抑制Morgana可以阻断乳腺癌小鼠模型的转移形成，并且该表型可被IκBα下调而逆转。癌细胞Morgana表达水平高可以减少肿瘤生长第一阶段的自然杀伤细胞招募，并诱导能够吸引原发肿瘤和未转移肺中性粒细胞的细胞因子表达，促使癌症转移。与此同时，Morgana表达水平高，与NF-κB靶基因表达和人类患者不良预后呈正相关。

　　因此，该研究将为乳腺癌（尤其缺乏靶点的三阴性乳腺癌）的靶向治疗奠定基础。

摩根娜（Morgana）为摩根（Morgan）的阴性形式，最早出现于13世纪凯尔特（包括爱尔兰、苏格兰、威尔士）神话《亚瑟王》，作者将其她称为仙女摩根，为极乐世界的王后，执掌象征和平与丰饶的苹果枝。她是博学的美女，人们经常将这位仙女想象成附有邪恶灵魂、与亚瑟王和众骑士为敌，司管黑暗与死亡的冬之女神，通常又与凯尔特神话的战争女神、统治鬼神世界的死亡女神被视作同一人物，既是贵妇也是荡妇，既是邪恶的巫后也是美好的仙女，有两种截然不同的形象，一是美丽的妙龄少女，另一个则是年迈的老妇人，无论身份如何，通常都是邪恶的化身且精通医术，传说还是亚瑟王母亲与其前夫康沃尔公爵的女儿，年幼就被送去修道院，后来成为强大的女巫，同时也是魔法师梅林的女主人，多次企图杀害亚瑟王与王后，试图篡夺王位。意大利人将复杂蜃景称之为法塔·摩根娜，传说摩根娜的巫术所创造出的仙女空中楼阁，被设计用以引诱水手，所以将复杂蜃景以其命名。此外，摩根娜还见于DC漫画的神奇女侠、迪士尼的小美人鱼第二部、阿拉伯民间故事集一千零一夜（天方夜谭）的阿里巴巴和四十大盗、大型网络游戏英雄联盟的堕落天使（世界上还存在这么一个地方，在那里远古的冲突仍然肆虐，冲突的一方自称为天使，自称掌握着绝对的秩序和正义，而另一方则认为那些天使都是专制的暴君，自私自利，没有长远视野。摩根娜就是这样的一个和天使们作斗争的人，因此被打上了堕落的印记，摩根娜并不是清白的，因为她为了对抗她姐姐凯勒领军的部队而研习过一些黑暗魔法，以至于凯勒已经不愿意承认自己和她的血缘关系。当这两个人在这场冲突中相遇即将迸发火花的时候，她们突然受到了联盟的召唤，现在摩根娜在联盟里作为一名英雄而战，但是她唯一的目标就是再回到故乡之前摧毁她的姐姐。摩根娜拥有被动技能灵魂吸取以及主动技能暗之禁锢、痛苦腐蚀、黑暗之盾、灵魂镣铐，能够对敌方英雄进行线上最大程度的消耗以及控制，非常棒的主动开团技能以及团控和团战能力，在后期团战中可以起到决定性的作用）

Nat Commun. 2017 Nov 21;8(1):1636.

The IKK/NF-κB signaling pathway requires Morgana to drive breast cancer metastasis.

Federica Fusella, Laura Seclì, Elena Busso, Anna Krepelova, Enrico Moiso, Stefania Rocca, Laura Conti, Laura Annaratone, Cristina Rubinetto, Maurizia Mello-Grand, Vijay Singh, Giovanna Chiorino, Lorenzo Silengo, Fiorella Altruda, Emilia Turco, Alessandro Morotti, Salvatore Oliviero, Isabella Castellano, Federica Cavallo, Paolo Provero, Guido Tarone, Mara Brancaccio.

University of Torino, Torino, Italy; Human Genetics Foundation (HuGeF), Torino, Italy; Fondazione Edo ed Elvo Tempia, Biella, Italy; Central University of Bihar, Patna Campus, Bihar, India; University of Torino, Orbassano, Italy; San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy.

NF-κB is a transcription factor involved in the regulation of multiple physiological and pathological cellular processes, including inflammation, cell survival, proliferation, and cancer cell metastasis. NF-κB is frequently hyperactivated in several cancers, including triple-negative breast cancer. Here we show that NF-κB activation in breast cancer cells depends on the presence of the CHORDC1 gene product Morgana, a previously unknown component of the IKK complex and essential for IκBα substrate recognition. Morgana silencing blocks metastasis formation in breast cancer mouse models and this phenotype is reverted by IκBα downregulation. High Morgana expression levels in cancer cells decrease recruitment of natural killer cells in the first phases of tumor growth and induce the expression of cytokines able to attract neutrophils in the primary tumor, as well as in the pre-metastatic lungs, fueling cancer metastasis. In accordance, high Morgana levels positively correlate with NF-κB target gene expression and poor prognosis in human patients.

DOI: 10.1038/s41467-017-01829-1