乳腺癌内分泌治疗相关进展

凌瑞，张聚良

空军军医大学西京医院

　　内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的主要治疗手段。随着一些重要临床试验证据的出现，内分泌治疗的策略也不断得到更新，包括早期乳腺癌辅助内分治疗的延长，卵巢功能抑制的联合应用等，进一步改善了患者的生存。内分泌耐药机制的不断深入也为晚期乳腺癌的内分泌治疗提供了新的治疗手段，不断有新的药物被开发，包括雌激素受体下调剂、内分泌联合靶向治疗药物的应用，明显改善了患者的结局，显示出良好的临床应用前景。本文对内分泌治疗的相关进展进行了综述。

通讯作者：凌瑞，[e-mail]

原文参见：山东大学学报(医学版). 2018;56(1):1-5.

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　　乳腺癌作为女性发病率排名第一的恶性肿瘤，呈逐年增高趋势。约有60%～70%的乳腺癌是激素受体阳性的，适用内分泌治疗。近年随着更多临床证据的出现，不管是在辅助治疗还是晚期解救治疗中，内分泌治疗进展迅速。本文旨在阐述乳腺癌内分泌治疗的研究进展，分析其中存在的问题以及争议，以期为临床工作者提供更多参考依据。

　　1　早期乳腺癌的辅助内分泌治疗

　　1.1　绝经前早期乳腺癌的辅助内分泌治疗

　　早期乳腺癌研究协作组（EBTCG）2011年的荟萃分析表明【1】，5年他莫昔芬治疗相对于不接受治疗，使乳腺癌患者以后15年内的复发和死亡风险下降39%，因此，5年他莫昔芬治疗是绝经前早期乳腺患者辅助内分泌治疗的“金标准”。但目前这一标准受到挑战。

　　首先是关于内分泌治疗的时间问题，ATLAS和aTTOM研究证实，10年他莫昔芬治疗可以进一步降低乳腺癌的复发、相关死亡及总死亡风险【2-3】，美国临床肿瘤学会（ASCO）及国家综合癌症网络（NCCN）指南也据此作出了相应的修改。但值得注意的是，延长他莫昔芬治疗后，显著增加了子宫内膜癌和肺栓塞事件的发生。在ATLAS临床研究中，10年他莫昔芬治疗使患者因子宫内膜癌导致的死亡绝对值增加了0.2%（0.4%比0.2%）。

　　其次，是有关卵巢功能抑制剂应用的问题。SOFT研究比较了他莫昔芬与他莫昔芬＋卵巢功能抑制剂内分泌治疗的差异，目的是评估增加卵巢功能抑制剂是否可改善无病生存期【4】。从总体上看，绝经前期人群并未从增加的卵巢功能抑制剂中显著获益（风险比：0.83，95%置信区间：0.66～1.04，P=0.10），但在<35岁及既往接受过化疗的亚组中，加用卵巢功能抑制剂可以带来无病生存的获益。尽管在<35岁患者中有94%的患者同时接受了化疗，但在2017年圣加仑会议专家投票中，仍有77.4%的专家把年龄<35岁作为一个独立因素，建议加用卵巢功能抑制剂。此外，≥4枚淋巴结转移、化疗后仍处绝经前水平也是大多数专家认同的加用卵巢功能抑制剂的考量因素。

　　最后，关于卵巢功能抑制剂联合芳香酶抑制剂还是他莫昔芬的问题，SOFT和TEXT的联合分析表明【5】，卵巢功能抑制剂＋芳香酶抑制剂较卵巢功能抑制剂＋他莫昔芬可以显著提高患者的无病生存（91.1%比87.3%），但总生存期尚未看出差异。STEEP分析结合了临床病理特征进行评分【6】，在评分较高的高风险患者中，卵巢功能抑制剂＋芳香酶抑制剂可以带来生存获益。基于以上研究，NCCN指南2016年将卵巢功能抑制剂＋他莫昔芬或芳香酶抑制剂作为绝经前早期乳腺癌辅助内分泌治疗的Ⅰ类推荐。

　　因此，对于绝经前的早期乳腺癌患者，需要结合年龄、风险度评分、激素表达水平、患者意愿及依从性等多个因素综合考量，选择个体化的内分泌治疗策略，包括他莫昔芬单药（5年或10年）、卵巢功能抑制剂＋他莫昔芬或芳香酶抑制剂。

　　1.2　绝经后早期乳腺癌的辅助内分泌治疗

　　因受到ATLAS和aTTOM研究的影响，对绝经后患者而言，芳香酶抑制剂后延长治疗的可行性成为一个值得关注的问题，但相关研究结论尚无一致的结论。MA.17R研究共纳入1918例受体阳性绝经后早期乳腺癌患者，是MA17研究的延续研究。结果显示，将芳香酶抑制剂治疗延续至10年，可进一步显著降低乳腺癌的复发风险达34%，同时可预防对侧乳腺癌的发生，但对严格意义上的无病生存而言，继续延长芳香酶抑制剂至10年与安慰剂相比，两组无差异【7】。当然，需要注意的是，MA.17R研究中70%的入组患者已经完成了10年的内分泌治疗（5年他莫昔芬＋5年芳香酶抑制剂），这样使得研究组的内分泌治疗时程达15年之久，与初始仅进行5年芳香酶抑制剂的患者情况不同，也使得研究较难得出有差异的阳性结论。随之报告的关于延长芳香酶抑制剂治疗三项随机对照临床研究NSABP B-42、DATA及IDEAL研究在整体人群中也均为阴性结果，引起人们对延长芳香酶抑制剂能否带来生存获益进一步质疑【8-10】。但是，从这些研究中，也有较为一致的结论，延长芳香酶抑制剂治疗可显著降低对侧乳腺癌的发生。因此，对于伴有家族遗传性乳腺癌高风险的人群，仍可能从延长芳香酶抑制剂治疗中获益。而且，有些亚组分析显示，延长芳香酶抑制剂治疗后是可以带来生存获益的。如DATA研究中，对于淋巴结阳性的相对高危及雌、孕激素受体双阳性的人群，6年芳香酶抑制剂治疗相较于3年可显著改善无病生存【9】。因此，对于绝经后受体阳性的早期乳腺癌，延长芳香酶抑制剂治疗须谨慎选择，综合考虑患者的临床分期、受体表达强度、骨健康情况及耐受性等多方面因素。一些用于评估转移复发风险的基因标签也可能有助于筛选出合适的人群，2017年的圣加仑会议专家投票中，46.2%的专家认同可以通过多基因标签区分是否需要延长内分泌治疗。

　　2　晚期乳腺癌的内分泌解救治疗

　　晚期乳腺癌不可治愈，属于姑息性治疗，通过一种细水长流的方法达到延长生命的目的，即所谓维持治疗和全程管理。内分泌治疗恰恰有着较好的耐受性，而且易于维持，因此，包括ASCO、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）及晚期乳腺癌（ABC）会议专家共识等诸多国内外指南均推荐，对于激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，除非存在肿瘤的内脏危象、疾病进展迅速急需缓解或者内分泌耐药情况，否则内分泌治疗应为首选的一线治疗方案。

　　2.1　单药作为一线内分泌治疗

　　选择北美研究、TARGET等研究表明，芳香酶抑制剂相较于他莫昔芬作为一线内分泌治疗，可以显著延长无进展生存时间3～4个月，提高客观缓解率，奠定了芳香酶抑制剂作为晚期一线内分泌治疗药物的牢固地位【11-13】。氟维司群作为雌激素受体的下调剂，具有独特的作用机制以及降解雌激素受体的能力，取得了良好的临床应用效果。一项Ⅱ期的FIRST研究比较了氟维司群（500mg）和阿那曲唑一线治疗晚期乳腺癌的疗效，结果表明，氟维司群可显著延长疾病进展时间（23.1个月比13.1个月），而且可以获得总生存的获益【14】。随后的Ⅲ期临床研究FALCON研究入组人群均为既往未接受过内分泌治疗的患者，进一步证实了氟维司群相比阿那曲唑可显著改善无进展生存，特别是在无内脏转移的人群中，总生存数据仍在随访中【15】。同时，在安全性方面，两组不良反应发生率、因不良反应导致的停药率及生活质量评测均类似，氟维司群显示出良好的耐受性和安全性。由于FALCON研究的良好数据，美国食品药品监督管理局（FDA）在2017年8月份批准了氟维司群用于既往未接受过内分泌治疗、绝经后、激素受体阳性/HER2阴性、局部进展或转移性乳腺癌患者中的适应症。

　　2.2　内分泌治疗药物的联合应用

　　芳香酶抑制剂和氟维司群在晚期乳腺癌的一线治疗中均可应用，两者的“强强联合”能否进一步改善患者的生存，FACT和SWOG0226针对这一问题进行了探索【16-17】，比较了氟维司群＋阿那曲唑与阿那曲唑单药的临床疗效。FACT结果显示，两组的疾病进展时间未见明显差异（10.8个月比10.2个月，P=0.91）。而SWOG0226研究结果却是阳性，氟维司群＋阿那曲唑组和阿那曲唑组的中位无进展生存分别为15个月和13.5个月（P=0.007），而且获益的人群主要是既往未接受过他莫昔芬治疗的患者。另一项关于联合用药的SoFEA研究，入组人群为非甾体类芳香酶抑制剂耐药的患者，随机分为氟维司群单药组、氟维司群＋阿那曲唑组及依西美坦单药组，结果表明，联合组未能改善患者的无进展生存及总生存，但在伴有雌激素受体1基因（ESR1）突变的亚组中，含氟维司群治疗组优于依西美坦，可带来无病生存获益【18】。由于相关研究结论并不一致，因此，临床上选择内分泌药物的联合应用尚缺乏更好的证据。

　　2.3　内分泌与靶向药物的联合应用

　　近年关于内分泌治疗的耐药机制研究层出不穷，包括ESR1的获得性突变、细胞周期蛋白依赖型激酶（CDK）4/6的过度激活、雌激素受体通路的交叉串话以及PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常活化等，针对这些靶点的新药也逐渐展示出良好的效果，越来越受到人们关注。

　　2.3.1　PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂

　　PI3K/AKT/mTOR信号通路是细胞内重要的传导通路之一，也是目前研究较为透彻的信号通路，与乳腺癌细胞的侵袭生长、增殖及凋亡密切相关。此通路的异常活化也是导致内分泌治疗耐药的机制之一。

　　依维莫司是针对该通路的上市药物，在晚期乳腺癌的内分泌治疗中已获批适应症。Ⅲ期BOLE-RO-2临床研究入组人群均为既往非甾体累芳香酶抑制剂治疗失败的患者【19】，研究组为依维莫司＋依西美坦，对照组为依西美坦单药，结果显示联合组显著延长中位无进展生存（6.9个月比2.8个月）。PrECOG 0102研究则对比了氟维司群＋依维莫司和氟维司群单药的临床疗效【20】，入组人群亦为既往芳香酶抑制剂耐药患者，结果表明联合组使无进展生存延长了1倍（10.4个月比5.1个月）。该药的不良反应主要是口腔炎的发生率很高，对患者依从性产生影响，值得关注。

　　一项Ⅲ期的BELLE-2研究观察了PI3K抑制剂布帕昔布的疗效【21】，将芳香酶抑制剂耐药的患者随机分为氟维司群＋布帕昔布组和氟维司群加安慰剂组，结果显示氟维司群＋布帕昔布组无进展生存为6.9个月，而氟维司群加安慰剂组为5.0个月（风险比：0.78，95%置信区间：0.67～0.89；P<0.001）。

　　2.3.2　CDK4/6抑制剂

　　CDK激活介导的细胞增殖失调及细胞周期调节异常是导致癌细胞过度增殖的关键因素。尽管CDK4/6通路的明确靶点尚不明确，但目前已知Rb基因的磷酸化失活与内分泌耐药相关，前期研究也显示在激素受体阳性的乳腺癌中，CDK4/6抑制剂显示出较高的抗肿瘤活性。

　　首个获批上市的CDK4/6抑制剂为帕泊昔布，在PALOMA-1和PALOMA-2研究中均证实【22-23】，一线应用帕泊昔布＋来曲唑对比来曲唑单药，可以显著延长无进展生存，由此NCCN指南已推荐来曲唑＋帕泊昔布可作为一线内分泌治疗的优选方案。另外一项Ⅲ期临床研究MONALEESA-2采用了利泊昔布【24】，结果显示利泊昔布＋来曲唑可显著延长无进展生存，获益在各亚组中均得到体现。

　　PALOMA-3研究则探索了帕泊昔布在二线内分泌治疗中的应用价值【25】，对于既往芳香酶抑制剂耐药患者，帕泊昔布＋氟维司群较单药氟维司群可显著延长患者的无进展生存（9.5个月比4.6个月）。但是，CDK4/6抑制剂的不良反应值得关注，主要是血液学毒性。如在PALOMA-2研究中【23】，各级别粒细胞减少发生率高达79.5%，3～4级粒细胞减少发生率达66.5%，与传统意义上的内分泌治疗相对安全、不良反应小的概念并不一致。

　　2.3.3　其他靶向药物内分泌治疗

　　药物与其他一些经典的靶向药物联合应用也在不断探索，如雌激素受体通路与HER2通路的交叉串话存在，使的内分泌＋抗HER2治疗也逐渐进入人们视线。内分泌＋抗血管生成治疗也为临床提供了新的选择，尽管相关的临床研究结果并不一致，但随着生物标志分子的不断发现，可能筛选出适宜的患者。PD-1抗体在三阴性乳腺癌中取得了很好地治疗效果，在一部分雌激素受体阳性乳腺癌中，也存在PD-L1的表达，2017年报道的I-SPY2研究结果【26】，证实在激素受体阳性/HER2阴性的患者中，新辅助化疗＋PD-1抗体可以将PCR率提高近3倍，因此，能否将免疫治疗与内分泌治疗联合应用也是值得关注的问题。

　　总之，出色的疗效、良好的耐受性及安全性使内分泌治疗在乳腺癌的综合治疗中占据了重要地位。但是，因耐药导致的疾病进展仍是临床上的难点之一，相信随着对乳腺癌分子表达谱的深入探索，相关信号通路的阐明，未来可以更精准的选择合适人群给予合适治疗，达到最佳的治疗效果。

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