乳腺癌免疫治疗现状与研究进展
薛静，王浩
宁夏医科大学基础医学院
免疫治疗是继手术、放射治疗、化疗、内分泌治疗等之后的乳腺癌重要治疗手段。近年来，随着免疫学的不断发展，乳腺癌的免疫治疗取得了很大的进步，并日益受到临床医师的重视。笔者简述了针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗，如免疫检查点相关疫苗、特异性抗原疫苗、细胞疫苗、病毒载体疫苗和双特异性抗体疫苗等，同时，还介绍了近年来针对乳腺癌的预防性疫苗，这将有利于临床医师进一步了解乳腺癌免疫治疗的现状与进展。
原文参见：中华乳腺病杂志. 2018;12(1):43-49.
乳腺癌是威胁女性生命健康的主要原因之一，当前发病率和病死率分别占女性恶性肿瘤的25%和15%【1】。随着免疫学与分子生物学的不断发展，免疫治疗成为了继传统放射治疗、化疗、手术等治疗之后的又一重要的乳腺癌治疗方法。笔者针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗和预防性疫苗的研究现状和进展作一综述。
1 治疗性乳腺癌疫苗
治疗性乳腺癌疫苗是一类通过消除患者体内免疫耐受，重建或增强免疫应答，起着治疗作用的新型疫苗。它是在使用常规手术、放射治疗、化疗以及新型生物治疗如单克隆抗体药物等的基础上，通过调动机体特异性抗肿瘤免疫，清除残存的零星癌细胞，防止肿瘤的复发，以便延长患者的生存期。笔者总结的相关治疗性乳腺癌疫苗临床研究见表1【2-29】。
表1、治疗性乳腺癌疫苗的临床研究
1.1 免疫检查点相关疫苗
在肿瘤微环境中，肿瘤抗原激活T淋巴细胞的过程受多个受体、配体的相互作用，因此，这些受体或配体在肿瘤的发生、发展中扮演着重要的角色。目前，乳腺癌的研究主要针对的是淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）、细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）和程序性死亡受体-1（PD-1）等相关免疫靶点。
1.1.1 LAG-3
LAG-3是免疫球蛋白超家族成员之一，其分子质量为70000，位于12号染色体上【30】。它主要表达于活化的NK细胞、T淋巴细胞和树突状细胞（DC）的表面，能够抑制T细胞的增殖和活化，并在调节性T细胞（Tregs）发挥抑制作用的过程中起着重要的作用【28】。重组可溶性LAG-3免疫球蛋白融合蛋白（IMP321）与主要组织相容性复合物（MHC）-Ⅱ分子有很高的亲和力，能够引起抗原提呈细胞（APC）和记忆性T细胞活化。已有研究在30例转移性乳腺癌患者中评估了IMP321的疗效，患者接受每2周1次IMP321，每周1次80mg/m紫杉醇皮下注射，连续治疗6个疗程。结果表明：患者6个月无进展生存（PFS）率达90%，并且，APC数量、自然杀伤细胞与CD8效应T细胞的比例呈持续性增加，且未见与IMP321相关的不良反应【2】。而之前已有实验证明，抗LAG-3联合抗PD-1治疗具有协同效应，并且能够防止T细胞耗竭和无能【31】。
1.1.2 CTLA-4
CTLA-4是一种免疫检查点受体，它既能在活化的CD8效应T细胞中表达，也能在肿瘤细胞中表达。并且，其能与T细胞共刺激受体CD28竞争结合其配体CD80或CD86，抑制T淋巴细胞活化，进而阻断CTLA-4，消除免疫系统对自身组织的外周免疫耐受和解除对T淋巴细胞活化的抑制，从而发挥抗肿瘤活性【32】。目前，临床上有2种用于抑制CTLA-4的单克隆抗体。一种是伊匹木单抗，多项多中心3期临床研究已经证明其能延长患者存活时间，故美国FDA已批准伊匹木单抗用于未经治疗和难治性转移性黑色素瘤患者【33-34】，而另外一种单克隆抗体曲美木单抗已经用于多种肿瘤的临床研究中【35】。研究者在26例转移性激素敏感型乳腺癌中评估了曲美木单抗的临床疗效。这些患者每28d或90d，接受3～10mg/kg的曲美木单抗治疗，同时每天给予25mg依西美坦治疗，其主要不良反应为腹泻（46%）、瘙痒（42%）、便秘（23%）和疲劳（23%）。其中5例患者中，有4例出现剂量限制性毒性腹泻，还有1例患者出现短暂性转氨酶升高，并且，患者接受曲美木单抗联合依西美坦治疗，每90d的最大耐受量（MTD）为6mg/kg。在接受MTD治疗的13例患者中，无一例出现3、4级治疗相关性腹泻，其最佳客观反应率（ORR）为42%（在26例患者中，有11例能够稳定病情12周或更长的时间）【3】。在大多数患者中，曲美木单抗能够使外周血CD4和CD8T细胞水平增加，而CD4和CD8T细胞能够诱导可诱导共刺激分子（ICOS）的产生，并且，ICOS是抑制CTLA-4的潜在生物标志物。在给予曲美木单抗治疗的患者中，可以观察到外周血中ICOST淋巴细胞/FoxP3调节性T细胞的比率显著增加【3】。而在另一项研究中，研究者对19例拟行乳腺切除的浸润性乳腺癌患者使用了伊匹木单抗，并对其疗效进行了评估，患者被分成3组，分别接受术前肿瘤冷冻消融、单剂量伊匹木单抗和伊匹木单抗联合肿瘤冷冻消融治疗，其结果表明，术前冷冻消融和应用伊匹木单抗是安全的、可耐受的【4】。
1.1.3 PD-1/PD-L1
PD-1属于CD28家族成员，首次在2B4.11和LyD92个细胞系的程序性死亡过程中被发现，因此命名为程序性死亡受体1【36】。它广泛表达于活化的B细胞、T细胞、单核细胞和调节性T细胞等。PD-1与其配体（PD-L1和PD-L2）相互结合后能诱导T细胞失能，从而导致肿瘤免疫逃逸【32】。目前，PD-1抑制剂已经用于多种晚期恶性肿瘤，并已证明有持久的临床活性【37】。美国FDA已经批准2种PD-1拮抗剂帕博利珠单抗和尼沃鲁单抗用于晚期黑色素瘤的治疗【38】，并且其中尼沃鲁单抗不仅对进展期黑色素瘤有效，还能延长转移性非小细胞肺癌患者的生命。现存的动物模型【39-41】和临床研究表明，PD-L/PD-L1也能用于乳腺癌的治疗。在一项研究中，研究者在32例PD-L1晚期三阴性乳腺癌中对帕博利珠单抗的疗效进行了评估【5】。患者每2周静脉注射10mg/kg剂量的帕博利珠单抗，并且46.9%患者已经接受了至少3种优化化疗方案治疗，25%患者已经接受了5种或更多的化疗方案治疗。研究结果显示，在27例可评估的患者中ORR为18.5%，包括1例完全缓解、4例部分缓解和7例疾病稳定的患者，患者6个月PFS率为23.3%，并且与治疗相关的不良反应一般可以控制。
PD-L1是PD-1的2个配体中最具有特征性的，它不仅能在T细胞、B细胞、巨噬细胞和DC中表达，还能在肿瘤细胞中表达【32】。MPDL3280A是一种抗PD-L1单克隆抗体，研究者在临床1a期研究中对MPDL3280A的疗效进行了评估，结果表明：54例用于评估该药物安全性的PD-L1阳性或PD-L1阴性乳腺癌患者对该药物的耐受性很好，其ORR为19%，包括2例完全缓解和2例部分缓解；在研究过程中，63%患者出现了轻度不良反应，包括乏力、恶心、发热和厌食，而只有11%患者出现了3级治疗相关的不良反应，并且该药物能使CD8T细胞增殖和IL-18水平增加【6】。2017年美国癌症研究协会年会发布了另一种抗PD-L1单克隆抗体阿特珠单抗。研究者在115例转移性三阴性乳腺癌患者中评估了单剂量阿特珠单抗的疗效，并且这些患者中大多数已接受过治疗。研究结果表明：10%的转移性三阴性乳腺癌患者产生了持久的免疫应答，并且，以阿特珠单抗作为一线治疗和那些之前接受过治疗的患者ORR分别为26%和7%，此研究证明了阿特珠单抗是安全的，能够提高转移性三阴性乳腺癌的生存率【7】。
1.2 特异性抗原疫苗
1.2.1 HER2疫苗
HER2是表皮生长因子受体家族的成员之一，其单体基本无活性，必须形成二聚体后才能产生活化信号。华盛顿大学肿瘤疫苗研究团队对HER2阳性转移性乳腺癌患者进行了初步研究，他们测试了HER2多肽或HER2蛋白添加佐剂粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）疫苗的疗效【8-13,42】。实验结果表明，HER2表位肽仅能引起短暂的CD8T细胞应答【9】，而HER2多肽不仅可以激发CD4和CD8T细胞增殖，还可以诱发迟发型超敏反应（DTH）和持久的CD8T细胞免疫应答【10-12,42】，并且还发现接种胞内结构域蛋白HER2联合佐剂GM-CSF有着相似的作用。肿瘤疫苗研究团队对22例HER2阳性转移性乳腺癌患者，在给予标准曲妥珠单克隆抗体治疗的基础上联合接种HER2肽疫苗，结果表明，通过此疗法促进了HER2特异性T淋巴细胞应答和抗原表位扩散，以及TGF-β的血浆水平下降【14】。在另一项研究中，研究团队对HER2蛋白疫苗联合拉帕替尼的疗效进行了研究。这项研究主要在12例对曲妥珠单克隆抗体治疗无效的HER2阳性转移性乳腺癌患者中进行。实验结果表明，所有患者均成功诱导出HER2特异性抗体，而仅有8%的患者诱导出HER2特异性T淋巴细胞【15】。
目前，针对HER2/neu蛋白的GP2、E75、AE373种疫苗已经被广泛研究，并且在乳腺癌的2期临床研究中证实了这些疫苗的疗效【43】。在最近的一项研究中，研究者在17例HER2阳性乳腺患者中对GP2GM-CSF联合曲妥珠单克隆抗体的疗效进行了评估，其结果显示：在治疗过程中患者IFN-γ分泌增加，未见剂量限制性或3～5级局部、全身不良反应，证实了GP2GM-CSF疫苗是安全的，并且联合曲妥珠单克隆抗体治疗能增强免疫应答【17】。
1.2.2 黏蛋白1（MUC1）疫苗
MUC1是由英国学者Swallow等【44】于1986年自尿中分离出来的，是一种高分子质量Ι型跨膜糖蛋白。目前针对MUC1和糖类抗原的乳腺癌疫苗也已经被广泛用于治疗转移性乳腺癌的临床研究中【45】。一项针对乳腺癌患者的研究表明，由MUC1表位肽和蛋白载体钥孔血蓝蛋白（KLH）组成的肿瘤疫苗能激发产生特异性MUC1抗体，但不能产生T细胞【46】。患者在接种疫苗之前被给予3d低剂量的环磷酰胺可提高疫苗的活性，能使抗体生成水平增高，且能提高其中位生存期【47】。然而，在一项3期临床研究中，KLH＋环磷酰胺共轭乙酰氨基半乳糖抗原与单用KLH＋环磷酰胺相比，结果却不能证明此观点【18】。而另一项研究分析了MUC1特异性抗原疫苗L-BLP25对乳腺癌的疗效，发现在表达MUC1的乳腺癌小鼠模型中，联合来曲唑治疗的L-BLP25疫苗能诱导抗原特异性免疫应答，明显提高小鼠的生存率【48】。
在一项关于氧化型甘露聚糖MUC1融合蛋白（M-FP）的3期临床研究中，研究者进行了长达12～15年的随访，结果显示：对照组患者复发率为60%（15例患者中有9例出现复发），其复发的平均时间为65.8个月，而接受疫苗M-FP的患者复发率则为12.5%（16例患者中有2例复发），其复发的平均时间为118个月，并且，在随访过程中未见与M-FP相关的不良反应和自身免疫性疾病迹象【19】。还有研究表明，以聚乙二醇黄金纳米颗粒（AuNP）为基础的疫苗能使嵌合肽固定；这种嵌合肽由起源于MUC1的糖肽序列和T细胞表位p30序列组成，该疫苗能够显著诱导小鼠MHC-II介导的免疫应答，而且，用AuNP治疗的小鼠血清能识别人乳腺癌MCF-7细胞【49】。
1.2.3 针对端粒酶的疫苗
端粒酶是由RNA和相关蛋白质组成的核糖核蛋白体复合物，它属于专一依赖RNA的逆转录酶。当其被激活时，能利用自身的RNA为模板合成端粒DNA，维持端粒的长度，从而使细胞永生化并发展成为肿瘤。端粒酶的活性决定于人端粒酶逆转录酶（hTERT），因而hTERT的过度表达与肿瘤的发生、发展有着重要的关系。在一项研究中，研究者在19例转移性乳腺癌中观察了在添加佐剂GM-CSF的情况下hTERT肽的疗效，结果显示，接种疫苗后产生了新的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），并且诱导了hTERT特异性CD8T细胞应答，表明hTERT肽有可能提高患者生存率【45】。
1.2.4 针对存活蛋白的疫苗
存活蛋白是1997年Ambrosini等【50】用效应细胞蛋白酶受体-1cDNA克隆出的细胞凋亡抑制蛋白家族的又一新成员。它是目前发现的最强的凋亡抑制因子【51-52】。研究表明，存活蛋白在60种肿瘤细胞系中普遍高表达，并且肺癌和乳腺肿瘤细胞系表达最高【53】。在最近报道的一项研究中，研究者将携带有存活蛋白抗原基因的重组腺相关病毒感染DC，然后观察DC激活的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）对乳腺癌细胞的杀伤作用。结果表明，经过此方法感染的DC可有效的激活特异性CTL杀伤乳腺肿瘤细胞【54】。
1.2.5 针对其他的肿瘤抗原疫苗
在乳腺癌细胞表面还存在着多种抗原表位，比如p53、乳球蛋白和其他糖类抗原，这些肿瘤靶向抗原很少被研究。
1.3 细胞疫苗
细胞疫苗可直接或间接依赖DC提呈肿瘤抗原，激活肿瘤免疫。而lapuleucel-T就是一种细胞疫苗，它由自体来源的外周血中的单个核细胞构成，并且，还负载了HER2和GM-CSF的聚合蛋白。在一项针对该细胞疫苗的研究中，研究者对18例HER2阳性转移性乳腺癌患者进行了研究。研究结果显示：接种该疫苗能活化T淋巴细胞，促进其增殖和分泌IFN-γ，并且，其中1例患者部分缓解持续>6个月，3例患者疾病稳定持续>12个月【23】。而另一项针对26例转移性乳腺癌患者的研究，对负载p53抗原的DC疫苗也进行了分析，发现其中38%患者出现新的特异性p53细胞应答，42%患者疾病稳定【24】。
已有研究评估了异源性乳腺肿瘤细胞通过基因修饰分泌GM-CSF的疗效【55】。在疫苗接种部位，GM-CSF的旁分泌作用促进了大量DC聚集，并提呈乳腺肿瘤抗原，从而激活CD4和CD8T细胞【56】。有研究者按特定的时间顺序为28例转移性乳腺癌患者接种了该疫苗，同时给予一系例低剂量的环磷酰胺或多柔比星。该研究结果显示，低剂量的环磷酰胺可以选择性诱导调节性T细胞凋亡，从而增强疫苗免疫应答的活性【25】。而另一项研究对20例HER2阳性转移性乳腺癌患者，按顺序给予小剂量环磷酰胺或每周1次曲妥珠单克隆抗体，结果显示，35%患者发生DTH，并且，通过4个周期的治疗，患者免疫系统的多功能特异性HER2CD8T细胞水平增加【26】。
有研究者对23例经蒽环类及紫杉类药物预处理的转移性三阴性乳腺癌患者进行了研究，以环磷酰胺作初始化疗，随后全部患者给予环磷酰胺、噻替派、卡铂化疗2个周期，并且，在化疗间期输注3次DC-细胞因子诱导的杀伤细胞，然后再口服环磷酰胺维持治疗。研究结果显示：患者部分缓解率为13%，疾病稳定率为56.6%，疾病进展率为30.4%，在治疗过程中最常见的严重不良反应为中性粒细胞减少症（100%）和贫血（69.7%），但未出现治疗相关死亡事件【27】。
1.4 病毒载体疫苗
病毒载体疫苗可根据病毒的基因转导功能和免疫原性制备。它是将肿瘤抗原基因重组到病毒基因组中，然后筛选出能够表达肿瘤抗原基因的病毒，将其重组制成疫苗，因而病毒载体疫苗既能表达肿瘤抗原又能表达病毒抗原，从而激活CD4、CD8辅助性T细胞，产生特异性细胞和体液免疫应答。在一项关于病毒载体疫苗的研究中，研究者在12例转移性乳腺癌患者中评估了PANVAC疫苗（一种以痘病毒为基础的病毒载体疫苗）的疗效，该疫苗包含了MUC1、CEA和3个T细胞共刺激因子，研究结果表明，PANVAC能引起特异性CD4T细胞应答，并产生高水平的CEA特异性T细胞，其中患者疾病稳定率为33%，完全缓解率为8%，并且，只出现了与治疗相关的轻度不良反应【28】。
1.5 双特异性抗体
双特异性抗体，又称双价抗体或双功能抗体，可以同时特异性结合2个不同的抗原，具有特异性和双功能性，因而在肿瘤免疫治疗中扮演着越来越重要的角色。2014年12月，美国FAD批准安进公司研发的治疗费城染色体阴性难治性或复发性B细胞急性淋巴细胞白血病的双特异性T细胞CD3结合CD19靶向抗体药物博纳图单抗用于临床【57】。
厄图马单抗是一种靶向HER2/CD3的双特异性抗体，目前已经进入乳腺癌的临床研究阶段。有研究者评价了抗HER2/CD3双特异性抗体同时联合低剂量的IL-2和GM-CSF在23例转移性乳腺癌患者中的疗效，研究结果表明：59.1%患者疾病稳定，并且能诱导外周血单核细胞特异性抗-SK-BR-3和固有免疫应答，在整个过程中没有发现任何剂量限制性不良反应【29】。
2 乳腺癌的预防性疫苗
机体的免疫系统有一个独特而强大的特征，即能够通过免疫记忆预防疾病。如果能通过这种机制对乳腺癌患者接种疫苗，让机体自身形成抑制癌细胞生长的微环境，这样疫苗便有可能实现乳腺癌免疫预防的目的，其预防过程包括一级预防和二级预防。本综述涉及的乳腺癌预防性疫苗的临床研究如表2【58-59】。
表2、关于预防乳腺癌复发疫苗的临床研究
2.1 一级预防
乳腺癌的一级预防相对于二级预防更受学者们关注。乳腺癌的特征表明了一级预防的可实施性。首先，可以鉴别高风险乳腺癌个体；其次，应用他莫昔芬、雷洛昔芬和芳香酶抑制剂等激素药物已经能够预防部分乳腺癌；最后，乳腺癌的发生、发展是一个缓慢的过程，可以在发病的窗口期接种疫苗，建立主动免疫来预防疾病。最近一项研究对他莫昔芬在乳腺癌一级预防中的效果进行了评估，发现他莫昔芬能够降低罹患乳腺癌的风险【60】。这为乳腺癌预防性疫苗的成功研制提供了前进的动力。
2.2 二级预防
二级预防又称为临床前期预防，是指在疾病的临床前期做好早期发现、早期诊断、早期治疗的“三早”预防措施。一项在乳腺DCIS患者中进行的研究发现，以HER2为靶点的DC疫苗可以诱导大量的HER2特异性T细胞产生，并且发现经手术治疗后的27例HER2过表达的DCIS患者接种疫苗后，有5例（18.5%）患者疾病症状消失，22例术中残留病灶的患者接种疫苗后有11例（50%）HER2表达转为阴性【59】。
E75是一种人白细胞抗原A2/A3限制的HER2/neu多肽【58】。当它联合GM-CSF时能充分诱导出抗HER2免疫应答【61】。研究者对应用标准化治疗后无肿瘤且淋巴结阳性（一个剂量递增的研究）或淋巴结阴性（一个剂量优化的研究）的195例乳腺癌患者，进行了HER2表位肽E75联合佐剂GM-CSF的疗效评估。然而，195例患者中只有187例患者得到了有效评估，其中108例患者接种了疫苗，79例未接种疫苗。研究结果显示：接种疫苗组和对照组5年DFS分别为89.7%和80.2%，而给予最佳剂量和小剂量的患者，其5年DFS分别为94.6%和87.1%，并且，该疫苗毒性低，能诱导抗原表位扩散，以及外周血调节性T细胞和TGF-β水平下降，记忆性T细胞增加【58】。
3 结语
随着免疫学与分子生物学的不断发展，乳腺癌的免疫治疗越来越受到学者们关注。但是，在乳腺癌的免疫治疗中，免疫系统在疾病的发生、发展过程中扮演着双重角色，它不但能够消灭疾病，亦能促进肿瘤的生长。虽然多项临床研究证明乳腺癌免疫治疗相关靶点及乳腺癌的疫苗可以调节机体的免疫系统从而改善患者的预后，但是，乳腺癌的免疫治疗仍存在着许多问题，乳腺癌与免疫系统之间的关系亟待学者们进一步研究与探索。
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