美国临床肿瘤年会：三阴性乳腺癌

陈俊青，陈占红，王晓稼

浙江省肿瘤医院

　　第54届美国临床肿瘤学会年会于2018年6月在芝加哥盛大召开。会议报道了三阴性乳腺癌最新临床研究结果和进展。本文就本次年会上三阴性乳腺癌的靶向治疗、免疫治疗和化疗等最新进展进行综合报道。

通信作者：王晓稼，[e-mail]

原文参见：实用肿瘤杂志. 2018;33(6):510-514.

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　　第54届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2018年6月在芝加哥盛大召开，大会主题为“传递新知：拓展精准医学疆域”。三阴性乳腺癌是一组异质性的疾病，也是目前乳腺癌治疗中最棘手的亚型。本文就本届大会上报告的有关三阴性乳腺癌靶向治疗、免疫治疗和化疗等方面的重要临床研究和进展作一综述。

　　1　靶向治疗

　　1.1　蛋白激酶B（PKB、AKT）抑制剂

　　Lehmann等【1】通过基因分析首次将三阴性乳腺癌细分为7个亚型，其中间充质型和间充质干细胞样型多存在磷脂酰肌醇3-激酶→蛋白激酶B→哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K→AKT→mTOR）等信号通路的激活，靶向PI3K→AKT→mTOR可能是潜在的治疗策略。本次大会上，多个AKT抑制剂在晚期三阴性乳腺癌治疗中崭露头角。

　　Schmid等【2】口头报道一项AKT抑制剂AZD5363联合紫杉醇一线治疗转移性三阴性乳腺癌疗效和安全性的临床研究（PAKT研究）。该研究为随机双盲安慰剂对照的Ⅱ期临床研究，招募来自6个国家42个地区的转移性三阴性乳腺癌患者，按照1∶1随机至AZD5363（400mgBD）联合紫杉醇（90mg/m²，第1、8和15天）组，或安慰剂（第2～5天，第9～12天，第16～19天）联合紫杉醇（90mg/m²，第1、8和15天）组，每28天1个周期，直到疾病进展或不能耐受毒性。主要研究终点为无进展生存，次要研究终点包括总生存、PIK3CA→AKT1→第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物基因（PTEN）突变亚组的无进展生存、缓解率和安全性。2014年5月至2017年6月纳入140例患者，随机至联合组和对照组各70例，中位随访时间18.2个月（95%置信区间：13.6～24.0）。意向治疗人群中，AZD5363联合组和对照组的中位无进展生存分别为5.9个月和4.2个月（风险比：0.75，95%置信区间：0.52～1.08；单侧检验P=0.06；双侧检验P=0.11，预定义显著性水平是单侧0.10），AZD5363联合组和对照组的中位总生存分别为19.1个月和12.6个月（风险比：0.64，95%置信区间：0.40～1.01个月；单侧检验P=0.02；双侧检验P=0.04）。进一步分析显示，PIK3CA→AKT1→PTEN通路突变亚组中，AZD5363联合组和对照组的中位无进展生存分别为9.3个月和3.7个月（风险比：0.3，95%置信区间：0.11～0.79；双侧检验P=0.01），而PIK3CA→AKT1→PTEN通路未突变亚组中，AZD5363联合组和对照组的中位无进展生存分别为5.3个月和4.4个月（风险比：1.13，95%置信区间：0.70～1.82；双侧检验P=0.61）。AZD5363联合组和对照组常见的≥3级不良事件为腹泻（12%比1%）、感染（4%比1%）、粒细胞缺乏（3%比3%）、皮疹（4%比0%）以及乏力（4%比0%）。该研究表明，转移性三阴性乳腺癌一线治疗中AZD5363联合紫杉醇较紫杉醇单药延长无进展生存（5.9个月比4.2个月）和总生存（19.1个月比12.6个月），PIK3CA→AKT1→PTEN信号通路突变亚组AZD5363获益更明显。

　　Dent等【3】报道AKT抑制剂艾帕他色替联合紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的双盲、安慰剂对照、随机Ⅱ期临床研究（LOTUS研究）的前期结果显示，艾帕他色替具有较好的临床疗效【4】。意向治疗人群中，艾帕他色替联合紫杉醇组中位无进展生存为6.2个月，对照组为4.9个月（风险比：0.60，95%置信区间：0.37～0.98；P=0.037）。PIK3CA→AKT1→PTEN突变人群中，艾帕他色替联合紫杉醇组中位无进展生存为9.0个月，对照组为4.9个月（风险比：0.44，95%置信区间：0.20～0.99）。本次大会上报道LOTUS研究总生存更新结果。入组患者按照1∶1随机至紫杉醇（80mg/m²，d1，8，15）联合艾帕他色替（400mg，d1～21）组，或紫杉醇联合安慰剂组，28d为1个周期，直至疾病进展或不能耐受毒性。结果显示，截至2017年7月26日，随访23个月，联合组中位总生存为23.1个月（18.6～28.1个月），对照组中位总生存为18.4个月（15.1～29.1个月）。PIK3CA→AKT1→PTEN突变亚组总生存数据尚不成熟。该研究显示，艾帕他色替联合组患者有总生存获益的趋势，中位总生存延长5个月。数据支持正开展的评估艾帕他色替联合紫杉醇一线治疗转移性三阴性乳腺癌疗效的Ⅲ期临床研究。

　　1.2　多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂

　　PARP是DNA损伤修复的关键酶之一，PARP抑制剂已成为乳腺癌易感基因（BRCA）突变乳腺癌治疗的新策略。OlympiAD研究发现，PARP抑制剂奥拉帕利较医师选择标准化疗方案能延长BRCA突变转移性乳腺癌患者中位无进展生存（7个月比4.2个月），因此奥拉帕利获FDA批准用于BRCA突变转移性乳腺癌的治疗【5】。本次大会上，多项研究聚焦于PARP抑制剂在乳腺癌中的治疗。

　　Litton等【6】报道PARP抑制剂他拉唑帕利在BRCA突变可手术乳腺癌患者新辅助治疗的临床研究。该研究入组肿瘤大小≥1cm的BRCA突变患者，并排除人表皮生长因子受体2（HER2）阳性患者，治疗前接受组织活检。予他拉唑帕利1mg/d治疗6个月后接受手术治疗。研究终点为残余肿瘤负荷。2016年8月至2017年9月期间共入组20例患者，中位年龄38岁（23～58岁）。BRCA1突变患者16例，BRCA2突变患者4例；三阴性乳腺癌17例，激素受体阳性乳腺癌3例。共18例完成他拉唑帕利新辅助治疗，17例接受手术。结果发现，他拉唑帕利新辅助治疗后残余肿瘤负荷0患者9例，残余肿瘤负荷Ⅰ1例，残余肿瘤负荷Ⅱ5例，残余肿瘤负荷Ⅲ2例，残余肿瘤负荷0/Ⅰ比例为59%（10/17）。不良事件方面，3级不良反应包括8例贫血、3例粒细胞减少以及1例泌尿系统感染。该研究表明，BRCA突变乳腺癌患者单用他拉唑帕利治疗可以获得较好的病理缓解率，且毒性可控。该研究首次证实BRCA突变乳腺癌单一靶向药物可获得残余肿瘤负荷0病理结果，值得开展更大规模的临床研究。

　　Rugo等【7】报道他拉唑帕利在BRCA突变晚期乳腺癌的研究（EMBRACA研究）。该研究是一项开放、随机、对照的Ⅲ期临床研究，比较他拉唑帕利与医师选择的标准化疗方案（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）在胚系BRCA突变晚期乳腺癌中的疗效。入组的431例患者中，287例接受他拉唑帕利治疗，144例接受医师选择标准化疗方案。结果显示，与医师选择标准化疗方案比较，他拉唑帕利改善乳腺癌患者的客观缓解率和无进展生存。

　　考虑不同转移部位患者预后可能不一致，Tung等【8】对OlympiAD研究不同内脏转移亚组的疗效进行评估分析。奥拉帕利和医师选择标准化疗方案比较，肺、胸膜转移的客观缓解率分别为61.2%和22.2%，肝脏转移的客观缓解率分别为59.5%和25.8%，脑、中枢神经系统转移的客观缓解率分别为64.7%和20.0%。中位无进展生存方面，奥拉帕利组和医师选择标准化疗方案组在肺、胸膜转移分别为5.7个月和3.0个月，肝脏转移分别为5.6个月和2.9个月，脑、中枢神经系统转移8.3个月和2.8个月。该研究结果提示，HER2阴性胚系BRCA突变乳腺癌肺、肝和脑等内脏转移患者，奥拉帕利较医师选择的单药化疗方案改善无进展生存和客观缓解率，与既往观察到的总体分析结果基本一致。

　　1.3　雄激素受体抑制剂

　　管腔雄激素受体型是三阴性乳腺癌的雄激素受体表达阳性亚型。靶向雄激素受体治疗是目前三阴性乳腺癌靶向治疗的策略之一。恩杂鲁胺作为第2代雄激素受体抑制剂，通过竞争性地抑制雄激素与受体的结合，抑制雄激素受体核转运、受体与DNA结合，发挥抗肿瘤作用。Traina等【9】开展的恩杂鲁胺治疗雄激素受体阳性晚期三阴性乳腺癌的Ⅱ期临床研究发现，恩杂鲁胺治疗可获得33%临床获益率。

　　本次大会上，Lyons等【10】报道恩杂鲁胺在雄激素受体阳性早期三阴性乳腺癌辅助治疗的Ⅱ期临床研究的安全性数据。入组Ⅰ～Ⅲ期雄激素受体表达阳性（≥1%）三阴性乳腺癌患者，完成既定的手术、新辅助、辅助化疗和放疗等治疗方案，辅助治疗期间服用恩杂鲁胺（160mg/d口服）1年，部分患者可服用至2年。2016年5月至2018年1月期间，共入组38例患者，中位年龄53岁（32～80岁），Ⅰ、Ⅱ期患者81%，Ⅲ期患者19%。35例（92%）接受化疗，其中新辅助化疗49%，辅助化疗51%。29例（83%）接受蒽环类、紫杉类化疗，2例（6%）接受铂类化疗，5例（14%）接受卡培他滨辅助化疗。79%患者接受放疗。雄激素受体＞10%为24例（63.2%），雄激素受体≤10%为14例（36.8%）。研究观察到的恩杂鲁胺的不良事件主要有乏力（31.5%）、潮热（21%）、白细胞减少（7.9%）、恶心（5.3%）以及碱性磷酸酶升高（5.3%）。≥3度不良反应为乏力，仅1例（3%）。3例因不良反应下调药物剂量。该研究结果提示，雄激素受体阳性早期三阴性乳腺癌患者使用恩杂鲁胺辅助治疗，安全性好，耐受可。

　　1.4　其他靶向治疗

　　Stringer-Reasor等【11】报道表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂拉帕替尼联合PARP抑制剂维立帕利治疗局部晚期、转移性三阴性乳腺癌的研究。该研究排除胚系BRCA1或者BRCA2突变患者，入组患者为局部晚期或者转移性三阴性乳腺癌，具有可测量病灶，既往新辅助、辅助化疗或者晚期化疗蒽环类和紫杉类失败。服用拉帕替尼200mg每天1次联合维立帕利200mg每天2次，28d为1个周期。共纳入20例患者，17例为可评估，中位的晚期治疗线数为1线（0～2）。50%患者为高加索人，45%为非裔美国人，5%为西班牙裔。可评估患者中，4例部分缓解，2例疾病稳定。未发现剂量限制性毒性。多数不良事件发生在第2和第3个周期，多为1、2级。常见的不良事件为疲劳（6.4%）、腹泻（5.1%）、便秘（5.5%）、失眠（4.5%）、呕吐（2.9%）、贫血（2.6%）、头痛（2.6%）、头晕（2.3%）、呼吸困难（2.3%）和皮疹（2.3%）等。该研究认为，蒽环紫杉治疗失败的局部晚期、转移性三阴性乳腺癌中，EGFR抑制剂拉帕替尼联合PARP抑制剂维立帕利抗肿瘤作用有一定潜力，毒性可控，值得进一步研究。

　　2　免疫治疗

　　Loibl等【12】报道评估在含紫杉蒽环化疗基础上联合抗程序性死亡受体配体1（PD-L1）单抗度伐鲁单抗治疗三阴性乳腺癌的Ⅱ期新辅助治疗研究（GeparNuevo研究）。患者随机分组至度伐鲁单抗组或安慰剂组，前2周接受度伐鲁单抗或安慰剂单药治疗（窗口期）。随后活检，接受度伐鲁单抗或安慰剂联合白蛋白紫杉醇（125mg/m²，每周1次，12周）序贯度伐鲁单抗或安慰剂联合表柔比星、环磷酰胺（每2周1次，4个周期）治疗。分层因素包括间质肿瘤浸润淋巴细胞（低：≤10%、中等：11%～59%、高：≥60%）。入组患者原发肿瘤病灶为cT1b～cT4a-d，中心确认三阴性乳腺癌，间质肿瘤浸润淋巴细胞状态已知。主要研究终点为病理完全缓解率（ypT0ypN0），次要研究终点包括各亚组病理完全缓解率、其他定义的病理完全缓解、客观缓解率、保乳率、毒性、耐受性和总生存。2016年6月至2017年9月，共入组174例患者，中位年龄49.5岁（23～76岁）。cT1、cT2、cT3和cT4比例分别为44.5%、49.7%、3.5%和2.3%。间质肿瘤浸润淋巴细胞低、中和高的比例分别为37.9%、47.7%和14.4%。Ki-67中位值为49.0%（3.0%～96.0%）。研究显示，174例患者中84例获得病理完全缓解（48.3%，95%置信区间：40.7～56.0），度伐鲁单抗组和安慰剂组的病理完全缓解率分别为53.4%和44.2%。亚组分析发现，机会窗组治疗患者、ⅡA期及以上分期患者、＜40岁患者接受度伐鲁单抗治疗获益更多。不良事件方面，共报道86个严重不良事件（seriousadverseevent，SAE）和65个特殊关注的免疫相关不良事件（immunere-latedAEsofspecialinterest，irAESI）。34.5%的患者出现≥1次SAE，27.6%患者出现≥1次irAESI。该研究结果提示，三阴性乳腺癌标准新辅助化疗基础上加用抗PD-L1单抗度伐鲁单抗，能进一步提高病理完全缓解率，免疫治疗联合化疗的模式值得期待。机会窗组治疗患者较非机会窗治疗患者临床获益明显，免疫诱导机会窗的影响值得进一步探讨。

　　Pusztai等【13】报道另一项免疫治疗联合化疗在三阴性乳腺癌新辅助治疗的研究。入组Ⅰ期至Ⅲ期三阴性乳腺癌患者，接受度伐鲁单抗治疗（3mg/kg或10mg/kg，每2周1次）联合白蛋白紫杉醇（100mg/m²，每周1次，12周）序贯4个周期剂量密集表柔比星、环磷酰胺新辅助治疗方案。第Ⅰ阶段主要研究终点为检验度伐鲁单抗剂量，第Ⅱ阶段主要研究终点为病理完全缓解率（ypT0ypN0）。第Ⅰ阶段结果显示，度伐鲁单抗3mg/kg和10mg/kg剂量与化疗联合使用，未观察到剂量限制性毒性，10mg/kg剂量为Ⅱ期研究所采纳。共16例完成Ⅱ阶段研究，9例（56%）患者达到病理完全缓解。此外，度伐鲁单抗联合白蛋白紫杉醇序贯剂量密集表柔比星、环磷酰胺新辅助治疗方案，耐受可。由于本研究为单组研究，未与单用新辅助化疗作对照，仍需更多的相关研究证实相关结果。

　　Vinayak等【14】报道PARP抑制剂尼拉帕利联合PD-1单抗喷洛利珠单抗用于治疗转移性三阴性乳腺癌的疗效和安全性的Ⅱ期临床研究（TOPACIO、KEYNOTE-162研究）。入组患者予尼拉帕利每天口服200mg，联合喷洛利珠单抗静滴200mgd1，21d为1个周期。主要研究终点为客观缓解率，次要研究终点为疾病控制率。截至2018年1月，入组的54例患者中，12例（22%）检测出BRCA突变，9例（17%）未行BRCA检测或者结果不确定。患者中位年龄54岁，晚期治疗中位线数为1线（0～3线），22例（41%）患者在晚期接受过铂类化疗，39例（72%）患者曾接受辅助或新辅助治疗。结果发现，全组人群客观缓解率为29%，疾病控制率为49%，其中完全缓解3例（7%）、部分缓解10例（22%）、疾病稳定9例（20%）、疾病进展23例（51%）。13例获得客观缓解的患者中10例获得持续缓解。该13例患者中6例BRCA突变，5例BRCA野生，2例BRCA未知。12例BRCA突变患者中1例完全缓解，7例部分缓解，1例疾病稳定，3例疾病进展。BRCA突变患者中位无进展生存为8.1个月（95%置信区间：0.2～NE）。PD-L1阳性患者客观缓解率为33%，而PD-L1阴性患者客观缓解率仅为15%。＞3级不良事件发生27例（50%），最常见为血小板减少（13%）和贫血（11%）。该研究认为，无论BRCA状态、PD-L1状态或既往是否使用过铂类，PARP抑制剂联合PD-1单抗在转移性三阴性乳腺癌中均可获得较好的疗效，BRCA突变患者有更高的客观缓解率。

　　3　化疗

　　蒽环类和紫杉类是三阴性乳腺癌的标准化疗方案。越来越多的临床研究在探索铂类在三阴性乳腺癌中的地位。

　　本次大会上WSG-ADAPT-TN研究评估白蛋白紫杉醇＋卡铂或者白蛋白紫杉醇＋吉西他滨新辅助化疗联合蒽环类辅助化疗对三阴性乳腺癌的生存影响【15】。共纳入336例患者，3年随访结果显示，病理完全缓解是三阴性乳腺癌患者无事件生存和总生存的强预测因素（均P＜0.01）。白蛋白紫杉醇＋吉西他滨组与白蛋白紫杉醇＋卡铂组3年无事件生存相似（77.6%比80.8%），白蛋白紫杉醇＋卡铂组3年总生存高于白蛋白紫杉醇＋吉西他滨组（92.2%比84.7%，P=0.09）。该研究结果为早期三阴性乳腺癌患者个体化化疗方案的优化提供前瞻性依据。

　　胡夕春等【16】开展的转移性三阴性乳腺癌吉西他滨＋顺铂对比吉西他滨＋紫杉醇一线化疗的CBCSG006临床研究显示，与吉西他滨＋紫杉醇比较，吉西他滨＋顺铂获得更长的无进展生存。本次大会上对CBC-SG006研究的生存数据进行更新，并报道疗效预测标志【17】。该研究共收集132例血液和114例组织标本，采用高通量测序技术检测胚系BRCA突变以及胚系同源重组缺陷基因组合情况，采用免疫组织化学检测核心基底样标志和PD-L1表达，苏木精伊红染色法评价肿瘤浸润淋巴细胞，建立综合风险度量模型评估治疗组间6个月无进展生存率绝对差异。结果显示，吉西他滨＋顺铂组中位无进展生存为7.73个月（95%置信区间：6.46～9.00），吉西他滨＋紫杉醇组为6.07个月（95%置信区间：5.32～6.83），两者比较，差异具有统计学意义（P=0.005）；两组间总生存相近。胚系BRCA突变患者中吉西他滨＋顺铂治疗患者的客观缓解率高于吉西他滨＋紫杉醇治疗的患者，且无进展生存有延长的趋势。同源重组缺陷基因组合突变患者中吉西他滨＋顺铂组客观缓解率高于吉西他滨＋紫杉醇组，且无进展生存延长。研究未发现核心基底样标志、肿瘤浸润淋巴细胞比例、PD-L1表达与三阴性乳腺癌患者客观缓解率或无进展生存有相关性。亚组治疗效果模式图分析表明，综合评分较低进展风险患者吉西他滨＋顺铂方案无进展生存获益更为明显，6个月无进展生存率差异可达40%。该研究认为，胚系BRCA和胚系同源重组缺陷突变是三阴性乳腺癌一线选择含铂方案的潜在的标志，综合风险评估模型为临床筛选出三阴性乳腺癌吉西他滨＋顺铂方案的优势人群提供有力工具。

　　4　结语

　　本次大会上，AKT抑制剂在晚期三阴性乳腺癌的靶向治疗中取得一定的突破，PARP抑制剂在新辅助治疗和晚期治疗均表现不俗，免疫治疗联合化疗、免疫治疗联合靶向治疗的模式让三阴性乳腺癌免疫治疗重现曙光。随着对三阴性乳腺癌生物学行为和分子分型的研究不断深入，更多临床研究的开展和不同治疗手段的优化，三阴性乳腺癌的诊断治疗也将更加精准化和个体化。

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