三阴性乳腺癌药物治疗的临床研究进展

黄涛，刘慧

河南省肿瘤医院

郑州大学附属肿瘤医院

　　三阴性乳腺癌往往组织学分级较高，侵袭性强，复发率和病死率均较高，因缺乏特异性治疗靶点，内分泌治疗、人类表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗均对其无效，是目前乳腺癌研究的热点和难点。化疗是目前三阴性乳腺癌较为有效的治疗方法，许多化疗药物、化疗方案正在探索中发展，但治疗效果较其他类型的乳腺癌仍然较差；新兴药物的研究探索，包括多腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制剂、艾立布林、免疫检查点抑制剂、抗雄激素受体药物、表皮生长因子受体EGFR抑制剂、组蛋白脱乙酰酶HDAC抑制剂以及抗体药物缀合物等，为三阴性乳腺癌的治疗带来了新的希望。笔者对目前的传统化疗药物及新兴药物治疗的研究进展予以综述。

通信作者：刘慧，[e-mail]

原文参见：中华乳腺病杂志. 2019;13(4):252-256.

　　乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，约占女性恶性肿瘤的25%【1】。在中国，其标化发病率为37.86/10万，标化死亡率为9.21/10万【2】。三阴性乳腺癌是指在乳腺癌组织的免疫组织化学染色中，雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体2（HER2）均阴性表达的一类乳腺癌亚型，占乳腺癌的15%～20%【3】。目前，三阴性乳腺癌的化疗药物主要是基于蒽环类联合紫杉类药物，然而，部分乳腺癌患者却对蒽环类和紫杉类药物耐药，导致结局较差。因此，笔者对三阴性乳腺癌乳腺癌传统化疗药物的应用进行概括，并对雄激素抗体、组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂、免疫检查点抑制剂等药物的临床研究进行综述，以便为临床医师治疗三阴性乳腺癌提供借鉴和参考。

　　一、传统化疗

　　三阴性乳腺癌因缺乏相应靶点不能进行内分泌治疗和靶向治疗，目前的治疗以化疗为主，但治疗效果欠佳，结局较差，现对不同种类化疗药物取得的进展总结如下。

　　1、铂类

　　无论是单药或联合应用，铂类药物治疗三阴性乳腺癌的临床研究都证实了其有效性。Silver等【4】提出了铂类单药新辅助治疗三阴性乳腺癌的理念，并且发现在29例局部晚期三阴性乳腺癌患者中铂类单药治疗的病理完全缓解为22%。GeparSixto研究在紫杉醇、脂质体多柔比星、贝伐珠单克隆抗体方案新辅助化疗基础上增加卡铂，可将病理完全缓解率由36.9%增加至53.2%（P=0.005）【5】。CALGB40603及另一项随机对照研究也获得了类似的结果。在紫杉醇或蒽环类新辅助化疗中加入铂类，含铂类的治疗组获得了更高的病理完全缓解率（含铂类治疗组比不含铂类治疗组：54%比41%【6】；51%比26%【7】）。在CALGB40603研究中，加用卡铂后患者病理完全缓解显著增高，但无事件生存率未显著增高【8】。上述研究发现铂类对血液和神经系统毒性较高，生存获益有限，因此，目前并没有将其常规加入新辅助化疗方案中，评价铂类加入现行标准辅助化疗的大型临床研究正在进行中，如NRG-BR003研究（NCT02488967）等。

　　铂类药物通过与DNA链交叉连接来破坏DNA双链，而BRCA1通过调节同源重组来修复DNA双链的破坏，从而维持DNA的稳定性，因此，带有BRCA基因突变的患者对铂类药物敏感性更高，这在一些临床前研究与临床研究中已被证实【4,9,10,11】。铂类药物对BRCA基因突变乳腺癌患者敏感性更高的最为可信的证据来自治疗新靶点（TNT）多中心随机临床研究【10】，其比较了多西他赛单药和卡铂单药分别作为转移性三阴性乳腺癌一线治疗的疗效。总体而言，2组疗效并没有明显区别，但对于BRCA基因突变患者，卡铂单药组显示出更高的客观缓解率（63%比38%，P=0.03）和更长的无进展生存（6.8个月比4.4个月，P=0.04）。另外，TBCR009研究是一项铂类药物在转移性三阴性乳腺癌中应用的多中心单组2期研究【11】。该研究的次要研究终点包括铂类药物对BRCA基因突变的三阴性乳腺癌患者的客观缓解率。亚组分析发现，与非BRCA基因突变的三阴性乳腺癌相比，BRCA基因突变的三阴性乳腺癌获得了很高的客观缓解率（54.5%比19.7%）。然而，GeparSixto研究中位随访35个月后，第2次分析结果显示：在BRCA基因突变的三阴性乳腺癌患者中，加用卡铂组病理完全缓解率并未高于不含卡铂组（65.4%比66.7%，P=0.92）；而在无BRCA基因突变的三阴性乳腺癌患者中，加用卡铂组病理完全缓解却明显高于不含卡铂组（55%比36.4%，比值比：2.14，95%置信区间：1.28～3.58，P=0.004），并且，加用卡铂组无病生存也明显高于不含卡铂组（85.3%比73.5%，风险比：0.53，95%置信区间：0.29～0.96，P=0.04）【12】。因此，对于三阴性乳腺癌患者，铂类药物与BRCA基因突变之间的关系，以及铂类药物是否可以带来生存获益，仍有待进一步开展前瞻临床研究来探讨。

　　2、白蛋白结合型紫杉醇

　　白蛋白结合型紫杉醇是一种治疗乳腺癌的纳米技术药物，其作用机制是利用白蛋白和肿瘤组织之间输送物质的特殊自然属性，提高肿瘤细胞内药物浓度。

　　一项随机多中心2期临床研究对比3周多西他赛与单周白蛋白结合型紫杉醇对转移性三阴性乳腺癌的疗效，结果显示，单周白蛋白结合型紫杉醇可以明显延长患者无进展生存【13】。一项2期临床研究表明，白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂及贝伐珠单抗用于转移性三阴性乳腺癌的一线治疗是有效的，与其他一线标准治疗方案相比，总体客观缓解率增高，无进展生存延长【14】。tnAcity临床研究（NCT01881230）结果显示：白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗作为晚期三阴性乳腺癌一线治疗方案，与白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨组或吉西他滨联合卡铂组相比，无进展生存显著延长（8.3个月比5.5个月，风险比：0.59，95%置信区间：0.38～0.92，P=0.02；8.3个月比6.0个月，风险比：0.58，95%置信区间：0.37～0.90，P=0.02）【15】。越来越多的证据显示，白蛋白结合型紫杉醇对转移性三阴性乳腺癌的治疗具有优势【13-15】。同样，白蛋白结合型紫杉醇对早期三阴性乳腺癌的应用也越来越受到研究者的重视。GeparSepto-GBG69【16】是一项对比溶剂型紫杉醇和白蛋白结合型紫杉醇用于早期乳腺癌新辅助化疗（紫杉醇序贯多柔比星和环磷酰胺）病理完全缓解的随机3期临床研究，其结果显示：根据三阴性乳腺癌亚组分析，白蛋白结合型紫杉醇组病理完全缓解率明显高于溶剂型紫杉醇组（48%比26%，比值比：2.61，95%置信区间：1.57～4.33，P=0.0002）。2017年，一项以白蛋白结合型紫杉醇联合多柔比星及环磷酰胺作为新辅助化疗方案的1期临床研究提示，该化疗方案耐受性尚可，且其中10例三阴性乳腺癌患者均达到病理完全缓解【17】。笔者认为，随着循证医学证据的增多，白蛋白结合型紫杉醇将会在转移性三阴性乳腺癌和早期三阴性乳腺癌（新）辅助治疗中扮演越来越重要的角色。

　　3、卡培他滨

　　既往研究表明，卡培他滨在胃肠癌患者的辅助治疗中有一定疗效【18,19】，但对乳腺癌患者的作用目前尚不清楚。该药物已被证明在转移性乳腺癌患者中有效，常用于对蒽环类、紫杉烷或联合治疗耐药的乳腺癌患者的二线单药治疗【20,21】。

　　FinXX研究是一项前瞻多中心3期随机对照临床研究，旨在验证卡培他滨取代5-氟尿嘧啶能否进一步提高蒽环类联合紫杉类为主的化疗方案疗效【22】。其中位随访10.3年，虽然卡培他滨对整体入组患者未见显著获益，但亚组分析显示，其可以显著提高三阴性乳腺癌患者的无复发生存率（风险比：0.55，95%置信区间：0.31～0.96，P=0.03）。这项研究证实，三阴性乳腺癌患者可以从含卡培他滨的辅助化疗方案中获益，但由于亚组样本量小以及分析偏倚，这一结论仍需谨慎看待。2016年，美国临床肿瘤学会也公布了由复旦大学肿瘤医院邵志敏教授主持的CBCSG010临床研究结果【23】；该多中心临床研究共入组585例早期三阴性乳腺癌患者，中位随访时间为30个月，结果显示，三阴性乳腺癌患者在蒽环类和紫杉醇的基础上联合卡培他滨，安全性及耐受性均较好，同时，与蒽环类序贯紫杉醇治疗组相比，联合卡培他滨组化疗的患者，其无病生存率及总生存率均无显著改善（90.58%比86.8%，P=0.23；97.4%比95.61%，P=0.063），但无复发生存有显著提高（92.73%比87.84%，P=0.049）。期待这项研究后续结果能使患者获益。

　　同样，日本与韩国联合开展的3期CREATE-X/JBCRG-04研究的最终结果已发表于《新英格兰医学杂志》。该研究入组910例接受新辅助化疗（蒽环类或紫杉醇或两者联合）而未达到病理完全缓解的HER2阴性乳腺癌患者，术后随机给予标准的8个周期卡培他滨治疗，结果显示：加或不加卡培他滨组患者5年无病生存率分别为74.1%和67.6%（风险比：0.70，95%置信区间：0.53～0.92，P=0.01），5年总生存分别为89.2%和83.6%（风险比：0.59，95%置信区间：0.39～0.90，P=0.01）；亚组分析显示，三阴性乳腺癌患者加或不加卡培他滨治疗，其5年无病生存率分别为69.8%和56.1%（风险比：0.58，95%置信区间：0.39～0.87），5年总生存分别为78.8%和70.3%（风险比：0.52，95%置信区间：0.30～0.90）【24】。

　　二、新兴药物治疗

　　1、多腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制剂治疗

　　PARP是单链DNA破坏后重要的碱基切除修复酶。在BRCA基因突变的肿瘤中，DNA修复的同源重组机制削弱，因此多通过PARP调节DNA修复。对于BRCA基因突变的细胞，抑制该酶活性可导致严重的、高选择性的不良反应【25】，并且，细胞对PARP抑制剂的敏感性取决于同源重组修复能力受损的程度【26】。胚系BRCA基因突变的不同肿瘤对PARP抑制剂敏感性不同，例如卵巢癌对奥拉帕利的客观缓解率最高【27】。

　　一些已完成的临床研究显示了PARP抑制剂对乳腺癌的疗效，这些研究均以转移性乳腺癌为研究对象。一项临床研究中，PARP抑制剂单药对胚系BRCA基因突变的转移性乳腺癌具有10%～30%的客观缓解率，而对BRCA野生型肿瘤活性较低或无【28, 29】。奥拉帕利是研究最为广泛的PARP抑制剂，客观缓解率在不同的小型研究中为8%～22%【30】。随机非盲3期研究OlympiAD（NCT02000622）以胚系BRCA基因突变、HER2阴性、前期化疗≤2个周期的302例转移性乳腺癌患者为研究对象（其中三阴性乳腺癌150例），比较了奥拉帕利单药与标准单药化疗组（卡培他滨或艾立布林或长春瑞滨）的疗效。2017年初步分析的结果显示：奥拉帕利单药治疗组无论在无进展生存、客观缓解率方面，还是在不良反应方面均优于传统单药化疗组；奥拉帕利单药治疗组患者中位无进展生存明显延长（7.0个月比4.2个月，P<0.001），客观缓解率提高（59.9%比28.8%），3级及以上的不良事件降低（36.6%比50.5%），但与传统单药化疗组的总生存比较，差异无统计学意义（19.3个月比19.6个月，P=0.57）【31】。然而，在2019年发表的最终生存分析中，对于既往未接受化疗的患者而言，奥拉帕利单药治疗组总生存优于单药化疗组（22.6个月比14.7个月，P=0.02）【32】。一项评价伊尼帕利对转移性三阴性乳腺癌疗效的非盲随机2期研究显示，吉西他滨联合卡铂方案加入伊尼帕利，提高了临床获益率、客观缓解率、无进展生存率和总生存率，且不良事件未明显增加【33】，随后进行的3期临床研究也得到了相同的结论【34】。

　　至少10余项PARP抑制剂治疗乳腺癌的临床研究正在进行，包含了奥拉帕利【35,36】、他拉唑帕利【37】、芦卡帕利【38】和尼拉帕利【39】等。有关辅助化疗的研究，有以胚系BRCA基因突变的三阴性乳腺癌和高风险雌激素受体阳性肿瘤患者为研究对象的大型临床研究OlympiA（NCT02032823），该研究在患者完成现行的标准治疗后，将其随机分为观察组和为期1年的奥拉帕利单药治疗组，目前研究还在进行中。正在注册、进行的新辅助化疗研究主要有：①I-SPY2多组对照研究（NCT01042379），旨在评价紫杉醇＋他拉唑帕利是否增加患者的病理完全缓解率；②MD安德森癌症中心2014-0045研究（NCT02282345）评价胚系BRCA基因突变乳腺癌患者接受标准化疗前，给予他拉唑帕利单药治疗6个周期的疗效；③J11155研究（NCT01618357）将新辅助化疗部分缓解的患者随机分组为安慰剂组和术前接受维立帕利序贯乳腺放射治疗组，并对比其结果。另有在研的临床研究致力于探索PARP抑制剂与多种化疗药物联合的疗效【7】。

　　2、艾立布林

　　艾立布林是一种结构简单的海洋天然产物软海绵素B的类似物，是非紫杉类的具有全新作用机制的微管蛋白聚合抑制剂，在各类肿瘤（包括乳腺癌）的临床前模型中具有有效的抗癌作用【40,41】。其具有不同于其他靶向微管蛋白药物的作用机制。在临床前研究中，艾立布林在β-微管蛋白突变导致紫杉醇耐药的细胞系中仍有活性【42】。EMBRACE是一项3期随机非盲临床研究，762例转移性三阴性乳腺癌患者（曾接受过包括蒽环类或紫杉类在内的2～5线化疗方案）被随机分为艾立布林组（508例）和内科治疗组（254例），艾立布林组患者中位生存13.1个月（95%置信区间：11.8～14.3），明显高于内科治疗组的10.6个月（95%置信区间：9.3～12.5）（风险比：0.81，95%置信区间：0.66～0.99，P=0.041）【43】。将EMBRACE研究与另外一项E7389-G000-301临床研究（NCT00337103）结果综合分析发现：在三阴性乳腺癌亚组分析中，艾立布林组患者总生存明显高于卡培他滨组（风险比：0.74，95%置信区间：0.60～0.92，P=0.006）【44】。

　　3、免疫检查点抑制剂

　　免疫检查点抑制剂正以空前的速度用于早期三阴性乳腺癌临床研究。目前在研的多项新辅助免疫治疗临床研究有NCT02489448、NCT02620280、NCT02530489等，还有一项大型随机辅助化疗研究（SWOG-S1418）也已开展。早期乳腺癌免疫治疗药物临床研究的不断增加，为这些药物的安全使用积累了大量的经验。对于转移性乳腺癌，目前仅有一项研究（KEYNOTE-012）结果发表，该研究评价潘布珠单抗单药治疗程序性死亡配体1阳性（定义为≥1%的基质或肿瘤细胞免疫组织化学染色阳性）转移性三阴性乳腺癌的效果；27例可评价，客观缓解率为18.5%，3.7%为完全缓解，14.8%为部分缓解，25.9%为疾病稳定，48.1%为疾病进展；因5例出现治疗反应（治疗后病情缓解）的患者中有3例治疗超过12个月，因此中位持续反应时间尚未得出【45】。将近有50项临床研究正在研究潘布珠单抗、度伐鲁单抗、伊匹木单抗、尼沃鲁单抗、曲美木单抗、阿特珠单抗等用于早期或转移性乳腺癌的治疗。

　　4、抗雄激素受体治疗

　　仅有小部分三阴性乳腺癌患者表达雄激素受体。有2项研究抗雄激素单药治疗的活性。Gucalp等【46】报道了在雄激素受体阳性三阴性乳腺癌患者中评估雄激素受体拮抗剂比卡鲁胺临床获益的2期临床研究；在424例激素受体阴性患者中，51例（12%）雄激素受体阳性，临床获益率为19%，证实雄激素受体拮抗剂对雄激素受体阳性三阴性乳腺癌确有疗效。Traina等【47】的研究也得出了类似的结论，在78例雄激素受体阳性晚期三阴性乳腺癌患者中，恩杂鲁胺治疗16周的临床获益率为33%。以上2项研究提示：阻断雄激素受体可能成为雄激素受体阳性三阴性乳腺癌新的治疗方法；上述研究中20%～35%患者疾病稳定，尚不清楚是因为雄激素受体阳性的三阴性乳腺癌究竟是相对惰性，还是对治疗反应较为有限。目前有SCRI BRE 203研究（NCT01990209）和TBCRC 032研究（NCT02457910）研究抗雄激素药物对雄激素受体阳性转移性三阴性乳腺癌的作用，研究的药物分别为奥特罗奈和恩杂鲁胺。

　　5、表皮生长因子受体EGFR抑制剂

　　EGFR是基于免疫组织化学检测寻找的治疗靶点，在大约60%基底细胞样三阴性乳腺癌中高表达【48】。但三阴性乳腺癌患者无论是单药治疗还是联合治疗，使用EGFR抑制剂后患者客观缓解率及生存获益均不明显，原因可能为三阴性乳腺癌的异质性减弱了靶向治疗的效果。一项针对转移性三阴性乳腺癌的临床研究表明，在单药顺铂治疗中加入EGFR抑制剂西妥昔单抗，客观缓解率仅从10%提高至20%，无进展生存从1.5个月增加至3.7个月，但差异无统计学意义（风险比：0.67，95%置信区间：0.47～0.97，P=0.032）【49】。西妥昔单抗±卡铂治疗的随机对照2期临床研究中，西妥昔单抗单药组客观缓解率低于联合卡铂组；在16例治疗前后均进行肿瘤活组织检查的患者中，仅5例在西妥昔单抗治疗后EGFR表达明显降低【50】。

　　6、组蛋白脱乙酰酶HDAC抑制剂

　　此类药物通过表观遗传调控来修饰基因表达，并可以诱导细胞周期停滞、分化和凋亡。帕比司他是一个强有效的泛HDAC抑制剂，临床前研究证实其对三阴性乳腺癌有疗效【51】。NCCTG-N093B研究（NCT01105312）将帕比司他与来曲唑联合用于转移性患者，试图证实假说：帕比司他可以诱导雌激素受体在三阴性乳腺癌中再表达，这个表达可被芳香酶抑制剂所抑制，结果仍在期待中【52】。其他一些HDAC抑制剂联合治疗转移性三阴性乳腺癌的临床研究正在进行中，这些研究有：与化疗药物联用的罗米地新＋顺铂的IIT-2014-CISRomiNivoTNBC研究（NCT02393794）、与免疫检查点抑制剂联用的恩替司他＋伊匹木单抗＋尼沃鲁单抗的NCI-2015-00741研究（NCT02453620）、恩替司他＋潘布珠单抗的SNDX-275-0141研究（NCT02909452）。

　　7、抗体-药物缀合物

　　抗体-药物缀合物是治疗三阴性乳腺癌的一类新药。继曲妥珠单抗缀合恩特星应用成功之后，多种抗体-药物缀合物被开发出来作用于乳腺癌细胞表面抗原。SGN-LIV1A为拉妥珠单抗与维多汀缀合，作用于80%乳腺癌细胞表达的锌转运蛋白LIV-1Z抗原（由SLC39A6基因编码）【53】。该药物SGNLVA-001研究（NCT01969643）显示，其对17例三阴性乳腺癌患者的客观缓解率达47%【54】。CDX-011为格仑巴妥木单抗与维多汀缀合，作用于非转移性糖蛋白B（GPNMB）；2期临床研究显示，高表达GPNMB的患者，CDX-011组中位总生存为10个月，而化疗组总生存仅为5.5个月（P=0.003）【55】。

　　三、结语

　　三阴性乳腺癌的临床特点是具有高复发风险和独特的转移模式，同时，由于其缺乏特定的分子治疗靶点，对内分泌治疗及抗HER2治疗无效，有效的治疗手段有限。三阴性乳腺癌对药物的治疗反应存在较大的差异，临床医师可借助DNA微阵列等分子生物学技术对其进一步分类，并借助基因芯片等检测技术来进一步理解三阴性乳腺癌的复杂性和异质性，积极寻找有效的药物疗效预测因子，为三阴性乳腺癌患者提供真正的个体化治疗，从而达到改善其结局的目的。同时笔者认为，由于三阴性乳腺癌肿瘤信号通路之间相互关联，不同药物的联合应用也可能为其治疗迎来新的曙光。

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