Ki67在三阴性和非三阴性乳腺癌中的表达及疗效预后分析

中国医学科学院北京协和医学院

肿瘤医院内科

　　乳腺癌是当今世界危害女性身心健康最常见的恶性肿瘤。在我国，乳腺癌的发病主要呈两大趋势其一发病率逐年迅速上升，其二发病的年龄更为年轻化。近年来乳腺癌分子分型是研究热点，可作为判断预后及预测疗效的指标。三阴性乳腺癌（TNBC）为分子亚型中特殊的类型，占全部乳腺癌的10%～17%，此亚型临床表现具有高度恶性、复发转移早、发病年龄轻、治疗策略缺乏等特点。故针对TNBC的基础和临床研究迫在眉睫。Ki67是增殖细胞核抗原，为判断肿瘤恶性程度的指标。我们对320例乳腺癌TNBC和非三阴性乳腺癌（NTNBC）患者Ki67的表达及其与疗效和预后的关系进行总结，现将结果报告如下。

　　目的：比较Ki67在三阴性乳腺癌（TNBC）和非三阴性乳腺癌（NTNBC）中的表达，探讨Ki67表达与不同分子亚型新辅助化疗（NCT）疗效及预后。

　　方法：选取2010年1月至2014年1月间收治的320例乳腺癌患者NCT的资料。比较Ki67表达在TNBC和NTNBC中的区别。

　　结果：320例患者中，TNBC41例，NTNBC279例，TNBC中Ki67增殖指数（42.56±26.55）明显高于NTNBC（26.44±19.5），差异有统计学意义（P＜0.001）。Ki67高表达组病理完全缓解（pCR）率（18.0%）明显高于低表达组（8.7%），差异有统计学意义（P=0.037）。TNBC化疗后pCR水平（22.0%）高于NTNBC（14.3%），差异有统计学意义（P=0.206）。TNBC和NTNBC的3年无病生存期（DFS）分别为79.4%和82.3%（P=0.719）；总生存期（OS）分别为85.7%和91.8%（P=0.127）。TNBC的pCR率（22.0%）显著高于LuminalA型（1.4%，P＜0.001），但预后明显差于LuminalA型，3年OS分别为85.7%和97.3%（P=0.008）。NCTKi67下降组pCR率为19.8%（48/243），明显高于未下降组的1.3%（1/77），差异有统计学意义（P＜0.001），且预后明显优于未下降组。

　　结论：Ki67表达在TNBC中最高。Ki67高表达组对化疗更敏感，近期疗效好，但预后较差，化疗后Ki67下降组疗效更好。

　　在1983年，Gerdes等领导的研究团队在用鼠源单克隆抗体检测霍奇金淋巴瘤系细胞核抗原时，首次发现了Ki67，Ki67主要位于细胞核内，随细胞周期的变化而变化，在G0期不表达，G1后期出现，S期、G2期表达上升，M期达高峰，有丝分裂结束后降解消失。Yerushalmi等报道Ki67表达在正常乳腺组织中一般＜3%，而在肿瘤组织中表达升高，反映肿瘤细胞的增殖活性。既往研究提示，乳腺癌Ki67高表达者对化疗敏感性更高，但其高表达仍为预后差的独立因素。

　　乳腺癌分子分型为近年研究的热点，不同分子亚型疾病发展速度、治疗敏感性及预后均不同。TNBC为乳腺癌中的特殊类型，至今仍缺乏内分泌治疗和靶向治疗手段，化疗是其重要治疗方式。有研究表明，NCT后获得pCR的患者预后优于未达到pCR者。在本研究中，TNBCNCT获得pCR率为22.0%，而NTNBCpCR仅为14.3%。这与以往文献报道的pCR率（22%～45%）基本一致。预后分析TNBC有更差的趋势，但可能因亚组分析中病例数较少而未达到统计学意义。本研究中，TNBC患者Ki67增殖指数明显高于NTNBC，提示在TNBC中Ki67增殖活性更高。Ki67高表达患者DFS和OS均较低表达者差，这与DeAzambuja等报道一致，在10954例乳腺癌预后分析中，发现Ki67高表达和低表达两组患者之间的OS和DFS的差异有统计学意义，且Ki67表达程度是影响乳腺癌DFS的独立预后因素，Ki67高表达预后更差。本研究预后多因素回归分析结果显示，化疗前Ki67表达、化疗后Ki67变化趋势和乳腺肿块直径是影响预后的独立因素。

　　既往有研究提示，TNBC对含铂类方案较敏感，在NCT中可获得较非铂类方案更高的pCR率。本研究显示，含铂与不含铂两组化疗方案的pCR率接近，可能的原因为，与含铂方案比较，NCT选择方案为紫杉醇＋表柔比星，而非文献中推荐的AC方案（环磷酰胺＋表柔比星），也可能与该项研究TNBC样本量少有关。

　　综上所述，TNBCKi67增殖指数显著高于NTNBC，Ki67高表达患者NCT疗效优于低表达组，但高表达组预后更差。TNBC的NCT选择紫杉类联合铂类还是紫杉类联合蒽环类方案pCR率无明显差异，针对此亚型更好的治疗仍需加大样本量进一步研究。