疏水药物递送的好帮手--基于环糊精水凝胶载药研究进展

疏水药物的释药设计一直是药物递送体系中很重要的一环，因为大多数疏水性药物的生物利用度低，其在体内循环过程中很容易发生沉淀或聚集，使得疏水性药物很难到达病灶部位。对于药物递送体系来说，最理想的负载结构应该是空心球或囊泡。那么，如何去构建类似的药物递送载体呢？环糊精分子的内部是具有三维形态的疏水性空腔，而外部则具有亲水性，这为水溶性复合物的合成奠定了基础。同时，环糊精的疏水空腔可以有效包载疏水性药物，解决了疏水性药物难以在水相中溶解度低的难题。

环糊精（CD）是由吡喃葡萄糖单元组成的环状寡糖，是由六个以上葡萄糖以α-1,4-糖苷键连接而成的“内空去顶的锥形圆筒”状分子。环糊精的天然形式包括6、7或8个吡喃葡萄糖单位，依次命名为α、β和γ-环糊精。环糊精及其衍生物主要用作络合剂用于药物递送载体，以提高疏水药物（如阿霉素Dox等）蛋白质或多肽药物的水溶性，并增加其稳定性及生物利用度。

基于CD的主客体超分子水凝胶具备优异的生物相容性、剪切稀化和刺激响应性，其在在局部给药方面具有广泛的应用。为了方便大家进行相关内容的学习，EFL整理了基于环糊精水凝胶的载药体系综述4篇和文献12篇，供大家参考学习。

一、经典综述

1. Nature Reviews Drug Discovery（IF=84.694）：基于环糊精的药剂学：过去、现在和未来；2004.12.1

简介：环糊精是葡萄糖的环状低聚物，可与小分子和部分大分子形成水溶性包合物。其具有较好的生物相容性、低免疫原性。环糊精在制药应用方面具有多种用途，包括提高药物的生物利用度。本综述描述了当前基于环糊精的治疗方法，并

讨论了未来可能的应用。综述了含环糊精的聚合物及其在药物输送中的应用。 特别是含环糊精聚合物可提供独特的核酸递送能力。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/nrd1576

2. Chemical Review（IF=60.622）：环糊精的历史；2014.9.23

简介：环糊精 (CDs)是一种由酶促降解多糖、淀粉得到的合成物质，属于笼状分子家族，其结构核心是一个尺寸稳定的疏水腔，可以捕获或封装其他分子。典型的主客体特性使其在多个行业中都有应用，如制药、食品、化学等方面。本篇综述总结论述了120年来CD的发展历史，对CD和CD衍生物进行了详细描述，感兴趣的读者可以参考图书馆数据库Cyclodextrin News(匈牙利)，这是一个收集CD相关论文、专利和会议的期刊。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cr500081p

3. Chemical Review（IF=60.622）：基于主客体分子的超分子两亲物；2014.9.19

简介：各种非共价相互作用可以作为构建超分子两亲分子的驱动力，包括氢键、π-π建、静电相互作用和电荷转移相互作用。其中，在宿主-客体识别基础上构建的超分子两亲体通过在超分子体系中引入大环宿主而表现出独特的性质。较大的宿主分子通常具有疏水或亲水的空腔，客体可以嵌入其中，而有机化合物及其离子，以及金属离子，甚至纳米粒子和生物大分子，都可以作为客体。从主-客体化学(分子识别化学)起源以来，各种各样的合成有机受体如冠醚、环糊精、杯芳烃、瓜环和柱芳烃被用作分子受体来构建超分子两亲性分子。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cr5005315

4. Coordination Chemistry Reviews（IF=22.315）：基于环糊精的主客体超分子水凝胶用于局部给药；2021.12.13

简介：局部药物递送体系可将大部分目标药物或小分子作用于创伤部位，从而降低药物的相关毒性。相关研究被广泛应用于治疗局部疾病，如脑肿瘤、眼部疾病、皮肤病、关节疾病和创面愈合等方面。相比化学交联水凝胶，通过动态和可逆的非共价键交联得到的基于环糊精（CD）的主客体超分子水凝胶具备良好的剪切稀化性和刺激响应性，在局部给药、可注射水凝胶领域得到了广泛应用。在本篇综述中，研究者简要介绍了不同类型CD（α、β和γ-CD）的超分子水凝胶的制备及物化特性。并总结讨论了基于CD的主客体超分子水凝胶应用于局部给药体系，范围从肿瘤内/肿瘤周围、皮下、关节内、骨缺损部位、心肌内和眼部给药到透皮和肾内给药等。此外，本综述还讨论了基于环糊精（CD）的主客体超分子水凝胶在临床应用方面面临的挑战和未来方向。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccr.2021.214352

二、研究进展

5. Angew Chem Int Edit（IF=12.959）：用于级联放大协同癌症治疗的复合超分子聚合物纳米药物；2022.4.6

简介：超分子纳米药物在癌症治疗中显示出巨大的优势，但它们的临床转化受到单一治疗方式和欠佳的抗肿瘤性能的阻碍。本研究中，研究者基于β-环糊精/喜树碱（CPT）主客体分子识别和铁-羧酸盐配位原理，制备得到超分子聚合物纳米药物（SNPs）铁离子稳定SNP催化细胞内的过氧化氢通过芬顿反应转化为剧毒的羟基自由基，进一步裂解超分子单体的硫缩酮接头释放有效的CPT，从而通过化学动力学疗法和化学疗法放大治疗效果。联合疗法可刺激抗肿瘤免疫和通过触发免疫原性细胞死亡来促进细胞毒性T淋巴细胞的肿瘤内浸润。与PDL1检查点阻断协同作用，SNP可增强免疫治疗和长期肿瘤的缓解。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/anie.202203786

6. JACS（IF=15.419）：高治疗性能的超分子聚合物纳米药物，或可忽略长期的免疫毒性；2018.6.6

简介：在过去的几十年中，纳米药物在癌症治疗方面取得了多项突破，但它们的

潜在的免疫毒性被忽视，导致严重的不良反应，大大降低了临床应用的潜力。本文中，研究者创新性地开发了一种以β-环糊精为主体的治疗诊断超分子聚合物，

喜树碱(CPT)作为客体，通过谷胱甘肽可切割的二硫键连接。超分子聚合物可以显著提高CPT的溶解度至232倍，并有效抑制其在生理环境中的内酯开环，有利于静脉给药和维持疗效。超分子纳米粒子可以通过由π-π键堆积作用、主客体络合和氢键驱动的正交自组装制备。实验表明，由该超分子聚合物构建的复杂纳米药物可以特异性地递送到肿瘤部位，药物释放后迅速排出体外，从而有效避免全身毒性，特别是长期免疫毒性。体内研究表明，这种超分子纳米药物具有优越的抗肿瘤和抗转移能力能力。该研究融合了超分子化学的动态特性，为癌症治疗学提供了一个很有前景的平台。

原文链接：

https://doi.org/10.1021/jacs.8b04400

7. Nature Communications（IF=14.919）：负载瑞戈非尼的环糊精主客体复合物用于结直肠癌治疗；2021.2.3

简介：结直肠癌(CRC)的恶性程度与炎症和肿瘤相关的巨噬细胞(TAM 相关，但有效的CRC治疗方法有限。集成肿瘤微环境（TME）重编程的治疗靶向，研究者开发了生物相容性非共价通道型纳米粒子(CNP)甘露糖修饰的γ-环糊精（M-γ-CD），与瑞戈非尼(RG)自组装形成RG@M-γ-CD CNP。除了它的载体作用，M-γ-CD作为一个靶向药物并参与TME治疗。RG@M-γ-CD CNPs通过靶向巨噬细胞减轻炎症并抑制TAM活化。体内研究表明，通道型配方优化了RG的药代动力学和生物分布。在结肠炎相关癌症的CT26小鼠模型，RG@M-γ-CD被证明是一种靶向，安全有效的抗肿瘤纳米药物，可抑制肿瘤细胞增殖、生成新生血管，并重塑TME。研究表明RG@M-γ-CD CNPs可作为CRC治疗的潜在策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-021-21071-0

8. Advanced Materials（IF=25.809）：超分子自组装可编程纳米药物用于癌症免疫治疗；2021.1.14

简介：研究者通过两种嵌段共聚物：端基为MAL的聚乙二醇-b-聚β氨基脂（MAL-PEG-PBAE）和与琥珀酸酐修饰的顺铂复合的聚己内酯-b-聚环氧乙烷-三苯基膦（CDDP-PCLPEO-TPP）的共组装得到胶束，通过点击化学将胶原酶（可消化纤维蛋白）修饰在胶束表面，最后通过静电相互作用将硫酸软骨素修饰在胶束外层，屏蔽胶束正电荷的同时防止胶原酶在血液循环过程中被降解。在正常生理环境中，胶束粒径为100 nm左右，可实现体内长效循环而不被肾清除。当循环至肿瘤部位后，弱酸环境使得叔胺质子化，PBAE嵌段由疏水变为亲水，造成部分胶原酶改性的MAL-PEG-PBAE从胶束中解离，促进了对ECM中胶原纤维的降解，提高胶束向瘤内的渗透。同时，由于亲水性增加，胶束粒径也增大至250 nm，被“困”在肿瘤组织，难以回到血液循环中，增加了胶束在肿瘤的滞留时间。动物实验结果证实该纳米药物可显著提高对恶行肿瘤的治疗效果。该研究为肿瘤等疾病的治疗开发出一种新的多功能高分子纳米载体，为提高治疗效果找到了一种全新策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/adma.202007293

9. Advanced Function Materials（IF=18.8）：双齿β-环糊精水凝胶仿生葡萄糖触发胰岛素释放系统；2021.7.3

简介：研究者利用β-环糊精空腔直径与葡萄糖分子尺寸相匹配这一特点，精妙设计合成了二齿-β-环糊精，进而制备了基于二齿-β-环糊精的新型水凝胶体系。该二齿-β-环糊精可专一性地与D-葡萄糖分子结合并释放质子，造成水凝胶体积溶胀，从而促使水凝胶中预载的胰岛素快速释放到血液环境中。此新型水凝胶在I型糖尿病小鼠体内快速响应高血糖症并释放胰岛素，可实现12小时内长效控制血糖水平。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202104488

10. Small（IF=13.281）：具备pH调节可降解性的环糊精衍生纳米药物用于肿瘤铁死亡治疗；2022.4.22

简介：如今，破坏氧化还原稳态以诱导癌细胞死亡是一种新兴的抗癌策略。本文中，研究者利用对pH敏感的乙酰化β-环糊精(Ac-β-CD)可有效输送双氢青蒿素(DHA)以协同方式用于肿瘤铁死亡治疗和化学动力学治疗。基于Ac-β-CD-DHA的纳米颗粒被含铁多酚网络包覆。针对肿瘤微环境，Fe²⁺/Fe³⁺可以消耗谷胱甘肽（GSH）并引发芬顿反应。过氧化氢(H₂O₂)存在下，会产生致命的活性氧（ROS）。同时，DHA的O-O键也被分解以使癌细胞铁死亡。实验表明这些纳米颗粒充当了ROS发生器来破坏癌细胞的氧化还原平衡，显示出有效的抗癌功效。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/smll.202200330

11. Acta Biomaterialia（IF=8.947）：基于环糊精的主客体超分子可注射水凝胶用于提高蛋白的稳定性和持续性释放；2021.7.08

简介：可注射水凝胶因其微创性而被广泛应用于药物释放领域。Pluronic F127，是由聚（环氧乙烷）-聚（丙烯）-聚（环氧乙烷）三嵌段共聚物，表现出热响应特性，且具有快速的溶胶-凝胶转变特性。然而，未经修饰的基于Pluronic F127的水凝胶的长期稳定性和包埋在其中的药物的可控释放是有限的。本研究中，研究者基于主客金刚烷接枝的Pluronic F127(F127-Ad)和聚β-环糊精(CDP)之间的相互作用制备了蛋白质递送体系。实验表明，在Pluronic F127末端成功引入单个或多个金刚烷单元，转化率达100%。与CDP复合后，F127-Ad产生物理交联的胶束堆积结构。随着Pluronic F127末端金刚烷数量的增加，F127-Ad/CDP水凝胶的临界凝胶浓度从15%降低至6%(w/v)。研究者接着探究了F127/CDP水凝胶的长期稳定性，体内外实验表明，皮下注射的水凝胶在长达30天的时间内不会崩解。在以明胶和胰岛素为模型药物的药物释放试验中，证明它们的释放速率可以通过蛋白质药物和水凝胶内的β-环糊精分子之间的络合作用调节。综上，F127-Ad/CDP 水凝胶有望成为一种多功能的蛋白质递送系统，具有可控的稳定性和药物释放特性。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.actbio.2021.07.004

12. Carbohydrate Polymers（IF=9.381）：聚轮烷复合普拉尼克水凝胶用于提高抗体稳定性；2020.11.16

简介：近期，抗体药物已在全球范围内使用，从全球销售额来看，2019年排名前10的医药产品中有7个是抗体药物。然而，在外力（温度或振动等）条件下，抗体药物通常会形成聚集体。本研究中，研究这制备了基于环糊精(CyDs)和聚乙二醇(PEG)-聚丙二醇(PPG)-PEG嵌段共聚物（Pluronics F108、F87、F68和L44）组成的聚轮烷(PpRX)水凝胶，并探究了它们作为抗体稳定剂的性质。其中，相比CyD/PEG水凝胶或通用凝胶，CyD/F108水凝胶负载人免疫球蛋白G(IgG)后，对热应力和振动应力具有显著的稳定性，其可能是由于IgG和游离Pluronic F108 链段上的PPG分子链间的相互作用，使IgG可以在水凝胶中得到较高的保留作用。本研究展显了CyD/Pluronic水凝胶作为抗体制剂药物材料的潜力。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2020.117419

13. Biomacromolecules（IF=6.988）：温敏超分水凝胶用于抗癌药物递送；2020.5.11

简介：基于环糊精(CDs)和聚合物之间的络合作用而构成的超分子水凝胶体系在

生物医学方面具有较大的应用潜力。引入刺激响应分子后可制备得到更具吸引力的“智能”水凝胶。本文中，研究者制备得到了含有β-CD内核的聚(N-异丙基丙烯酰胺) (PNIPAAm)星形聚合物以及金刚烷接枝的聚(乙二醇)(AdPEG)聚合物。通过主客体作用，在环境温度下，其可以自组装形成一个热响应性假嵌段共聚物，络合形成超分子胶束。随后，两者复合形成了一种可注射的聚轮烷超分子水凝胶。

流变测试表明，当温度升高时，疏水PNIPAAm链段的相互作用可显著提高水凝胶的强度。与单独由α-CD和PEG形成的水凝胶相比，其缓释特性得到改善。水凝胶溶解缓慢，以胶束的形式释放出嵌段共聚物。将DOX封装在疏水核心，与游离DOX对照组相比，水凝胶体系具有更好的细胞摄取和抗癌效果。所制备的水凝胶特性可能具有持续抗癌药物递送的潜力，并在耐多药癌症中具有增强的治疗效果。

原文链接：

https://dx.doi.org/10.1021/acs.biomac.0c00077

14. Nano Today（IF=20.722）：体内单细胞水平上主客相互作用驱动的生物正交归巢效应的可视化；2022.5.2

简介：迄今为止，基于抗癌纳米药物在肿瘤中具有各种非特异性积累和相对较低的靶向效率，因此抗癌纳米药物的临床转化受到高度限制。在此，研究者建立了一个生物正交靶向策略依赖于β-环糊精修饰的肿瘤细胞和金刚烷修饰的纳米药物之间的高特异性超分子识别。主客互动驱动靶向过程首次在单细胞水平上在体内可视化。在这项研究中，将宿主分子修饰的癌细胞植入透明斑马鱼胚胎中，然后静脉注射客体分子修饰的纳米药物。荧光照片证实客体修饰的脂质体可以快速粘附在宿主修饰的黑色素瘤细胞表面，内化后递送阿霉素，随后诱导斑马鱼中癌细胞的凋亡。此外，在客体修饰脂质体后不久注射的宿主修饰脂质体可以与通过主客体相互作用介导的客体修饰脂质体一起积聚在肿瘤部位，作为二级给药系统。实验据表明了主客相互作用驱动体内生物正交归巢效应。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101450

15. Carbohydrate Polymers（IF=9.381）：基于环糊精的智能刺激响应给药系统；2020.7.30

简介：在材料化学和医学领域研究的推动下，药物递送体系进入了一个发展的新阶段。药物递送系统根据药物的施药环境得到了广泛研究，如pH、光、温度、磁、氧化还原、酶等。环糊精是一种智能化药物递送手段。本篇综述中，研究者总结了基于环糊精的智能刺激响应给药体系的最新研究进展，逐一对基于环糊精的不同刺激响应药物递送系统进行介绍和分类，并展开描述了这些递送体系的响应性特点和应用。最后，研究者讨论了基于环糊精的智能刺激响应给药系统的当前挑战和未来发展机遇。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2020.116871

16. Materials Science & Engineering C（IF=7.328）：基于环糊精的癌症治疗给药系统；2018.11.22

简介：环糊精是一种安全的赋形剂，能够与合适的药物分子形成主客体复合物，因此，其被广泛应用于药物治疗领域。另一方面，靶向性或响应性材料是开发下一代精准给药的治疗平台。同时，基于环糊精的聚合物或组装体可以浓缩DNA和RNA可用作基因治疗药物载体。根据对各种药物机制的理解，特别是在癌症治疗方面，研究人员在材料化学和药物科学中对基于环糊精的药物递送系统进行了大量的研究。本篇综述中，研究者重点介绍了用于癌症治疗的基于环糊精的递送系统在靶向给药和响应响应生理环境给药的最新研究进展。而且讨论了基于环糊精的递送系统的关键设计原则、挑战和未来方向，以及临床转化。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.msec.2018.11.031

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