肿瘤芯片用于癌症治疗药物评估研究进展

新药研发的失败率之高是众所周知的，以抗癌药物为例，全美每年因为研发失败损失的费用在8-14亿美元之间。尽管人们在探索癌症生物学和开发抗癌疗法方面付出了巨大的努力，但建立高效的体外肿瘤微环境，探索筛选抗癌药物、揭示癌症本质和开发治疗方法的有效模型仍是现阶段癌症研究面临的主要挑战。一方面，依靠动物实验获得临床前数据来预测药效存在种属间差异和预测偏差的问题。另一方面，通过培养皿和孔板形成的2D/3D细胞培养体系缺乏组织间的相互作用，存在生理功能不完整的缺陷。所以，不论是动物实验还是传统体外实验，都很难准确预测药物在人体中的行为，模型的局限性也阻碍了基础研究成果向临床应用的转化。新兴器官芯片的涌现为体外肿瘤微环境构建提供了一种全新的技术平台，可再现体内肿瘤的关键结构和功能特征，深入了解肿瘤进化的机制，实现抗癌药物精准筛选和肿瘤治疗新策略开发。为方便大家进行相关内容的学习，EFL整理了部分肿瘤芯片用于癌症治疗药物评估相关的综述论文和研究文章供大家参考，同时欢迎大家联系EFL获取更多资源或交流合作。

代表性工作回顾

1. Trends in Analytical Chemistry (IF 12.296): 微流控技术及其在抗癌药物筛选中的应用

简介：为了加快抗癌药物的研发，迫切需要建立一种廉价、简单、可模拟肿瘤微环境并筛选候选药物的临床前模型。本文综述了微流控芯片制备材料（尤其是水凝胶）、肿瘤微环境、芯片上2D和3D肿瘤培养、药物筛选方法（基于浓度梯度发生器、液滴、微阵列芯片和肿瘤组织芯片）及各种方法用于癌症治疗的利弊。相关综述“Recent advances in microfluidic technology and applications for anti-cancer drug screening”于2021.3.4发表于《Trends in Analytical Chemistry》上。

原文链接：

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0165993620303472

2. Nature Communications (IF 14.919): 自动化微流控平台用于肿瘤类器官的动态和组合药物筛选

简介：3D细胞培养技术（如类器官）是基础和临床研究的重要工具。自动化微流控技术在细胞的高通量和精密分析方面具有显著优势，但尚未与类器官兼容。文中介绍了一种具有自动化、高通量特点的微流控3D类器官培养系统，可对类器官进行实时分析，促进临床前研究和个性化治疗。作者通过对人源的胰腺肿瘤类器官进行单独、组合和顺序的药物筛选来验证该系统的可行性，研究发现患者类器官对药物治疗的反应存在显着差异，且临时修饰的药物治疗比恒剂量单一疗法或体外联合疗法更有效。相关工作“Automated microfluidic platform for dynamic and combinatorial drug screening of tumor organoids”于2020.10.19发表于《Nature Communications》上。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-19058-4

3. Advanced Healthcare Materials (IF 9.933): 微流控肿瘤芯片用于评估多功能脂质体肿瘤靶向性和抗癌疗效

简介：近年来，体外2D细胞单层培养和体内动物模型作为癌症药物检测的两种主要方法被广泛使用。由于2D培养系统不能捕捉生物过程的复杂性，动物模型成本高、耗时长，而且往往无法重现人体相关特征。鉴于此，作者研发了一种具有半球孔结构的微流控肿瘤芯片，探索了4种脂质体（聚乙二醇化脂质体、叶酸修饰脂质体、细胞穿透肽修饰脂质体、叶酸及细胞穿透肽共修饰脂质体的肿瘤吸收、积累和清除过程。此外，作者对4种脂质体制剂的抗癌效果进行了评价，与2D单层细胞模型和3D肿瘤球体模型相比，微流控肿瘤芯片模型能更好地预测靶向脂质体的体内抗癌效果。相关工作“A Microfluidic Tumor-on-a-Chip for Assessing Multifunctional Liposomes’ Tumor Targeting and Anticancer Efficacy”于2019.2.3发表于《Advanced Healthcare Materials》上。

原文链接：

https://sci-hub.yncjkj.com/10.1002/adhm.201900015

最新研究进展

4. Trends in biotechnology (IF 19.536): 3D生物打印肿瘤芯片

简介：器官芯片平台与增材制造技术的结合正迅速将癌症芯片系统升级为组织大小的动态体外模型，成为一种颠覆性的策略。这种技术上的协同有可能产生真正意义上的仿生3D模型，更好地模拟肿瘤微环境元素、生物结构，以及对多维流体动力学的响应。在此，作者综述了3D生物打印癌症芯片的最新进展，并就高通量分析的设计指南和可能性进行了全面讨论。这种交叉融合的技术平台代表了新一代高度复杂的3D肿瘤模型，模型可兼具生物模拟和疗效预测的特点。相关综述“3D-bioprinted cancer-on-a-chip: level-up organotypic in vitro models”于2022.4发表于《Trends in biotechnology》上。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167779921001943?via%3Dihub

5. Pharmacology & Therapeutics (IF 12.31): 基于器官芯片技术研究乳腺癌异质性、转移和药物疗效的最新进展

简介：虽然乳腺癌已显示出很高的治愈率，但仍有很多复发和耐药性的病理报道。为了深入理解乳腺癌发生的相关分子机制，构建研究乳腺癌的创新模型显得很有必要。文中作者综述了器官芯片技术在研究乳腺癌异质性、转移和药物疗效的最新进展。详细报道了器官芯片用于重现乳腺癌的异质性、模仿肿瘤间质的相互作用和重塑转移的过程，阐明了相对于传统体内和体外模型而言，器官芯片非常适用于抗乳腺癌药物筛选、递送、代谢、药效和耐药性再现分析。相关综述“Organ-on-a-chip platforms as novel advancements for studying heterogeneity, metastasis, and drug efficacy in breast cancer”于2022.4.18发表于《Pharmacology & Therapeutics》上。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016372582200050X?via%3Dihub

6. Cancer Research (IF 12.701): 微流控癌症芯片通过器官肿瘤切片预测患者的药物治疗反应

简介：癌症的最佳治疗需要有效的诊断方法来辅助治疗选择并防止无效治疗。对活的肿瘤标本进行治疗反应的评估可以填补这一诊断空白。因此，作者设计了一个微流控癌症芯片平台，通过肿瘤组织切片准确预测了乳腺和前列腺肿瘤异种移植模型中顺铂和阿帕鲁胺的治疗反应。乳腺癌的培养周期可达14天，在此期间组织形态、基因表达模式和生存能力不会发生重大变化，揭示该系统提供了一种可靠和有效的方法来探测肿瘤的内在化疗敏感性。相关工作“A Microfluidic Cancer-on-Chip Platform Predicts Drug Response Using Organotypic Tumor Slice Culture”于2022.2.1发表于《Cancer Research》上。

原文链接：

https://aacrjournals.org/cancerres/article/82/3/510/678034/A-Microfluidic-Cancer-on-Chip-Platform-Predicts

7. Biofabrication (IF 9.954): 3D生物打印的血管化神经母细胞瘤肿瘤环境芯片用于精准医学药物测试

简介：神经母细胞瘤是一种发生于儿童早期的颅外实体瘤，其预后效果较差。在组织模型中识别患者特异性药物反应，模拟癌细胞和肿瘤环境之间的相互作用是提高治愈率的一种方法。本文开发了一种生物打印的、可灌注的、微血管化的神经母细胞瘤肿瘤环境芯片模型。作者通过将明胶-甲基丙烯酸酯/纤维蛋白与多种细胞类型结合来模拟肿瘤微环境，通过嵌入内皮细胞促进微血管的自发形成。研究发现微血管被肿瘤球体吸引并生长，球体一旦破坏神经母细胞瘤细胞就会入侵肿瘤环境。该工作将生物打印与流控芯片相结合，提供了一个全新的生物制造平台，有望在精确医学中探究肿瘤血管生成和转移。相关工作“3D bioprinted, vascularized neuroblastoma tumor environment in fluidic chip devices for precision medicine drug testing”于2022.4.12发表于《Biofabrication》上。

原文链接：

https://iopscience.iop.org/article/10.1088/1758-5090/ac5fb7/pdf

8. Theranostics (IF 11.556): 微型肿瘤芯片对肿瘤免疫治疗的评价

简介：预测肿瘤对药物的响应有助于指导治疗决策并提高肿瘤患者的生存率。然而，在个性化医疗中评估肿瘤对免疫治疗的反应仍然是一个巨大的挑战。本文作者设计了一种高通量阵列芯片，通过将分离的肿瘤细胞均匀注入到芯片中，即可形成960个均一的微型肿瘤。微型肿瘤保留原肿瘤细胞组分的同时，可以在36小时内实时观察免疫细胞之间以及免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用，并且可以平行分析患者原代肿瘤对癌症免疫治疗（如抗PD1治疗）的反应。相关工作“Evaluation of cancer immunotherapy using mini-tumor chips”于2022.4.8发表于《Theranostics》上。

原文链接：

https://thno.org/v12p3628.pdf

9. Advanced Healthcare Materials (IF 9.933): 在胶质母细胞瘤患者来源的芯片中使用抗缺氧微粒猝灭表观遗传耐药性

简介：随着肿瘤体积的增大，肿瘤块内逐渐增加的缺氧会通过激活抗凋亡DNA的非遗传修复来驱动表观耐药，而这一过程可能会被药物治疗所损害。因此，通过产氧微粒挽救肿瘤间缺氧可能会促进抗肿瘤药物的易感性。本研究中作者利用患者来源的胶质母细胞瘤组织在3D微通道网络芯片中生成大小变化的细胞球。将抗缺氧微粒负载到球体表面，通过表观遗传因子的表达降低了耐药性，导致细胞侵袭性显著降低。相关工作“Quenching Epigenetic Drug Resistance Using Antihypoxic Microparticles in Glioblastoma Patient-Derived Chips”于2022.1.7发表于《Advanced Healthcare Materials》上。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/adhm.202102226

10. Advanced Healthcare Materials (IF 9.933): 用于评估药物体外递送效果的肺-肿瘤-血管芯片模型

简介：肿瘤微环境涵盖肿瘤周围的血管、免疫细胞、成纤维细胞、信号分子和细胞外基质等因素。由于组分间的相互作用，肿瘤微环境以高度复杂的方式影响肿瘤的生长和药物递送。现阶段已构建的模型并不能全面反映血管-肿瘤球体间的相互作用。鉴于此，作者通过将水凝胶、肺成纤维细胞、肿瘤球和血管内皮细胞集成在微流控芯片中，构建了新型体外血管化肿瘤模型，探究了影响肿瘤血管形成的关键因素。研究发现由于血管网络的渗透性，抗癌药物和免疫细胞向肿瘤球体的输送增强。此外，作者探究了抗癌药物偶联液体金属纳米颗粒导致毛细血管栓塞的可能性。相关工作“Vascularized Lung Cancer Model for Evaluating the Promoted Transport of Anticancer Drugs and Immune Cells in an Engineered Tumor Microenvironment”于2022.2.8发表于《Advanced Healthcare Materials》上。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202102581

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