水凝胶，具有良好的生物安全性、多样的生物学功能，被广泛应用于诊断、治疗和组织工程等方面。“智能”响应型水凝胶可对外部环境和刺激产生响应，极大拓展了其在生物医学领域的应用。根据刺激的类型，可分为内部刺激和外部刺激两种，其中，内部刺激主要是指依赖于疾病组织内部的物化等特性促发水凝胶体系的性状改变。外部刺激是指人为施加热、光、磁场、机械力或者声波等能量形式用以激活特异型水凝胶的活性，发挥更佳的疾病治疗潜能。在此，EFL精心挑选了与刺激响应型水凝胶相关的综述2篇和文献8篇，供大家参考学习。
1. Chemical Reviews (IF= 72.087) :用于治疗1型糖尿病的新型水凝胶；2020.12.28
简介：水凝胶作为治疗1型糖尿病的药物平台，在胰岛素输送和细胞替代疗法中具有重要的应用潜力。本篇综述总结了水凝胶用于胰岛素输送和分泌胰岛素的细胞疗法中的最新进展。概述了用于智能胰岛素递送的葡萄糖敏感水凝胶、口服胰岛素递递的pH敏感聚合物水凝胶，以及触发水凝胶中胰岛素释放的其他物理化学信号的应用前景。深入研究了水凝胶在胰岛素分泌型细胞包封中的应用，特别强调了水凝胶的设计，以减轻异物反应，更好地应对1型糖尿病的治疗。https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.0c010622. Advanced Materials (IF= 32.086)：基于点击反应的响应性水凝胶用于治疗肝癌；2022.05.18简介：水凝胶是一种含有大量亲水单体的柔软的三维网状材料，通过在交联纳米复合水凝胶的网络结构中加入硝基等半基，点击反应提高了药物在体内的释放效率，将提高肝癌患者的生存率，延长患者的生存时间。纳米复合水凝胶给药系统的应用不仅可以长期富集肿瘤部位的药物，而且可以有效防止残留肿瘤细胞的远处转移。本文综述了纳米复合响应水凝胶的合成方法及相关应用。在不同的物理或化学刺激下，药物的结构单元重排和控制释放差异，可用于不同状态下的响应性给药。https://doi.org/10.1002/adma.202201651以苯硼酸为葡萄糖敏感基元的聚合物是常见的葡萄糖敏感材料。苯硼酸基团一般以疏水的未解离的形式存在，当葡萄糖存在时，葡萄糖与苯硼酸的结合使苯硼酸的离子化程度增大，导致含苯硼酸聚合物亲水性增大。利用这一葡萄糖敏感机理，可以设计葡萄糖反应性水凝胶，用于生物反应性递送及治疗。3. ACS Applied Materials & Interfaces（IF=10.383）：新型葡萄糖响应型抗氧化复合水凝胶增强糖尿病创面修复；2022.02.07研究材料：苯硼酸修饰的透明质酸、聚乙二醇二丙烯酸酯、杨梅素 研究方法：一步法将具有独特葡萄糖敏感性的苯硼酸(PBA)修饰在透明质酸(HA)链上，然后将其与聚乙二醇二丙烯酸酯(PEG-DA)水凝胶基质结合，得到一种新型的杂化水凝胶(PEG-DA/HA-PBA)。将具有较强抗氧化活性的杨梅素(MY)分子通过其多酚基团和HA-PBA的苯基硼酸基团之间形成动态硼酸键，从而固定到杂化水凝胶中。响应机理：苯硼酸具有葡萄糖敏感性，容易在葡萄糖的作用下结构不稳定，从而造成内部的药物释放出来。研究结果：杂化水凝胶实现了葡萄糖触发的MY释放，有效清除ROS，有效改善炎症反应(降低IL-6，增加Il-10表达)，加速血管生成，促进糖尿病创面愈合。https://doi.org/10.1021/acsami.1c234614. ACS Nano（IF=18.027）：具有粘附和自愈合功能的pH/葡萄糖双响应型水凝胶敷料释放二甲双胍用于促进糖尿病足创面愈合；2022.01.31研究材料：二氢咖啡酸与l -精氨酸共接枝壳聚糖（CDL）、苯硼酸和苯甲醛双官能团聚乙二醇-共聚(甘油癸二酸)（PPB）、二甲双胍、rGO@PDA研究方法：CDL与PPB混匀振荡形成PPB/CDL水凝胶（PC）。将rGO@PDA与PPB混匀，制备过程中加入二甲双胍，从而制备出载药的水凝胶。响应机理：基于席夫碱与苯硼酸酯形成的双动态键，构建了pH/葡萄糖双响应型二甲双胍水凝胶敷料。席夫碱结构对pH敏感，在酸性条件下不稳定，导致药物释放增加；而邻苯二酚结构可以与苯硼酸基形成动态的苯硼酸酯结构，葡萄糖对其有响应性。研究结果：双响应性水凝胶通过抑制炎症和促进血管再生改善了大鼠II型糖尿病足模型的伤口愈合。黏附增强的自愈合型多功能水凝胶具有刺激响应型二甲双胍的释放能力，对运动糖尿病慢性创面的愈合具有促进作用，为治疗II型糖尿病足提供了一种局部特异性药物双响应释放策略。 https://doi.org/10.1021/acsnano.1c110405. Advanced Materials（IF=32.086）：基于诊断和治疗一体化的多刺激响应水凝胶促进糖尿病骨再生；2022.02.03研究材料：明胶、聚乙烯醇凝胶、N1,N3-双(4-硼苄基)-N1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,3-二溴化铵（TSPBA）研究方法：PVA和TSPBA在凝胶制备的过程中加入了IL-10，形成TSPBA-PVA水凝胶，再荷载含有BMP-2的明胶颗粒。响应机理：TSPBA结构具有ROS和葡萄糖响应，可在其存在条件下发生结构改变。明胶的结构具有基质金属蛋白酶的响应性。研究结果：双网络凝胶体系可以适应骨缺损区域的物理条件，其以诊断逻辑来解释病理线索(葡萄糖波动、ROS、基质金属蛋白酶)，并决定何时在糖尿病微环境中释放药物，以及一种治疗逻辑来编程不同的药物释放，以匹配免疫-骨级联以更好地促进组织再生。其在糖尿病骨缺损中具有重要的潜在应用。https://doi.org/10.1002/adma.202108430以N -异丙基丙烯酰胺、PF127类具有温敏溶胶-凝胶转变特性的温敏基元为凝胶载体，可以开发出多种温控医用水凝胶体系，用于体内药物释放，操作简单，效果显著。6. Nano Letters（IF=12.262）：原位热响应磁水凝胶在肝癌多学科治疗中的应用；2022.05.07研究材料：盐酸多巴胺、三甲胺、聚- ((n -异丙基丙烯酰胺)-b-聚(乙二醇)-b-聚(n -异丙基丙烯酰胺)、铁矿石、石墨烯研究方法：盐酸多巴胺、三甲胺和聚- ((n -异丙基丙烯酰胺)-b-聚(乙二醇)-b-聚(n -异丙基丙烯酰胺)在氮气中过夜搅拌，乙醚沉淀出三嵌段聚合物NDP，铁磁矿修饰在还原氧化型石墨烯纳米片上形成Fe3O4@rGO（FG），在加热的条件下，将Fe3O4@rGO（FG）置于NDP中，形成NDP-FG水凝胶。响应机理：氧化铁基磁性材料具有良好的磁响应性，在磁场作用下产生磁热效果，有助于原位形成胶连。研究结果：NDP-FG水凝胶在术中能够有效止血，可预防肿瘤复发。稳定的血管栓塞性能表明NDP-FG水凝胶具有经动脉栓塞治疗肝癌的潜力。NDP-FG水凝胶可以与肝癌的术后治疗和经动脉栓塞治疗相兼容，有助于高效治疗肝癌及其他实体肿瘤的相关材料和策略的临床开发。https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.1c04413 7. Nature Communications（IF=17.694）：热敏水凝胶释放一氧化氮供体和抗CTLA -4胶束用于抗肿瘤免疫治疗；2022.03.18研究材料：Pluronic F127、明胶、S-亚硝基谷胱甘肽、aCTLA-4抗体研究方法：Pluronic F127 预先在4-硝基苯氯甲酸酯中活化，之后在乙醚中沉淀。将其与A型明胶在三乙胺溶液中剧烈搅拌，过夜反应后透析得到F127-g-明胶共聚物。在制备过程中，将S-亚硝基谷胱甘肽等混入其中，制备出荷载效应成分的水凝胶。响应机理：Pluronic F127组分在超过临界胶束浓度时，随着系统熵的增加，通过疏水块的脱水自组装成胶束，从而释放。研究结果：通过热敏水凝胶能够促使aCTLA-4单抗与NO供体S-亚硝基谷胱甘肽联合使用，在黑色素瘤肿瘤模型中产生协同和全身性抗癌作用。有助于临床技术的转化，促使NO的免疫调节功能成为免疫检查点治疗的指标。https://doi.org/10.1038/s41467-022-29121-x8. Small（IF=15.153）：基于多刺激响应的MXene水凝胶作为深度慢性伤口愈合的智能药物载体；2021.11.25研究材料：聚(n-异丙基丙烯酰胺)、海藻酸、MXene、银纳米颗粒、Fe3O4@SiO2研究方法：MXene包裹Fe3O4@SiO2颗粒形成MNPs@MXene，聚(n -异丙基丙烯酰胺)和海藻酸形成双网络水凝胶体系，荷载MNPs@MXene和银纳米颗粒。响应机理：MXene是一种薄层纳米材料，具有出色的近红外吸收能力，可以高度提高热转换效率。聚(n -异丙基丙烯酰胺)是一种温度响应性聚合物，在较低的临界溶液温度附近会排斥水并收缩，从而释放出内容物。研究结果：这种智能的响应性药物载体为深度伤口治疗提供了一种新策略。在近红外和交变磁场的作用下，系统温度迅速升高，从而可控地触发AgNPs的释放，在伤口深度感染的糖尿病大鼠模型中表现出理想的治疗效果。https://doi.org/10.1002/smll.202104368生物体中存在不同的酸碱度，pH已经成为响应性生物材料制备的重要的反应性元件，将具有不同pH条件下响应的化学键构建在水凝胶体系中，可以赋予传统水凝胶pH响应性，从而提高其在生物体内的应用性，发挥更佳的治疗效果。9. Journal of the American Chemical Society（IF=15.419）：由A-Motif和i-Motif组成的耐酸和生理pH响应的DNA水凝胶用于胰岛素的口服递送；2022.03.21研究材料：丙烯酸酯修饰核酸链、人重组胰岛素、过硫酸铵、四甲基乙二胺、丙烯酰胺研究方法：丙烯酸酯修饰核酸链和丙烯酰胺在常温作用下与过硫酸铵和四甲基乙二胺聚合发生胶连，形成DNA水凝胶。制备过程中加入胰岛素形成包括胰岛素的DNA水凝胶。响应机理：在极酸性pH值(<3.0)下，腺嘌呤(A)丰富序列通过反向Hoogsteen碱基配对和静电吸引形成双链，平行的A基序结构。在pH值高于4.0时，A基序结构分离为单链富a序列。半i-基序链(富含胞嘧啶(C))，在轻度酸性pH(4.0-6.0)下，由半质子化和插入的胞嘧啶碱基对(C:C+)通过三个氢键交联成i-基序四联结构，在中性的pH，交联的i-motif单位游离成富C的随机线圈。研究结果：这种耐酸和生理pH响应DNA水凝胶被用作胰岛素封装和口服载体。该复合材料在模拟十二指肠环境(ADF，pH 5.0)时仍保持致密水凝胶状态。在小肠(AIF, pH 7.2)中，DNA水凝胶分解成液相，并释放出胰岛素，显示了DNA水凝胶在药物递送方面的潜能。 https://doi.org/10.1021/jacs.1c13426超声作为医疗诊断中常用的一种模式，具有临床治疗的应用基础，通过将超声刺激响应元件引入治疗体系中，有助于实现诊疗一体化，提升疾病的治疗效果，改善现有临床诊疗的策略。10. ACS Applied Bio Materials：超声响应型水凝胶按需释放蛋白质；2022.05.31研究材料：壳聚糖、FITC-BSA、2-糠辑酸、6-马来酰亚胺-已酸、 N-羟基丁二酰亚胺、琼脂糖研究方法：2-糠辑酸和6-马来酰亚胺-已酸通过环加成反应形成FDA；2-聚噻吩酸和6-马来酰亚胺-已酸合成反应形成TDA；FDA和TDA属于Diels-Alder linker。将壳聚糖与EDC/NHS、Diels-Alder linker过夜胶连形成水凝胶。响应机理：在超声刺激下， Diels-Alder连接键可以发生可逆反应，有助于其内容物释放。研究结果：当超声聚焦时，这些连接键发生逆转反应，重组水凝胶并释放内部荷载的模型蛋白。增加聚焦超声振幅和时间可以提高蛋白质释放率，表明刺激响应的可控制性。此外，这些水凝胶在体外没有诱导任何细胞毒性。https://doi.org/10.1021/acsabm.2c00192围绕再生医学研究方向，EFL公众号建有“学术交流群”，扫描下方二维码加小编微信即可入群交流~