仇子龙：中国有数百万自闭症患者，一定要尽早发现尽早干预
8月18日，以“人类大脑的治愈和增强”为题的第43期理解未来讲座在北京大学圆满落幕。中国科学院神经科学研究所高级研究员、博士生导师仇子龙博士带来了题为“基因、大脑和社会”的主旨演讲。
仇子龙
上个世纪以来，我们对基因与基因组的认识增进了我们对大脑工作原理的理解。同时也让我们发现许多脑疾病具有重要的遗传基础。随着我们对基因组认识的深入，与对基因组编辑能力的掌握，改变基因组与消灭遗传病是否会是人类社会的终极目标？
本次报告将带着大家回顾基因组科学与脑科学的发展，同时也将展望基因编辑技术等新技术的发展可能会怎样改变人类社会与遗传疾病的研究与治疗。
下面为仇老师演讲的精彩内容：
全文共8320字，阅读大约需要18分钟
▍自闭症是何时被发现的呢？
有三个可爱的小男孩分别在1974、2002、2006年登上了美国最有名的新闻期刊《新闻周刊》和《时代杂志》封面。这三个孩子都患有自闭症，这种精神疾病在美国从被人知道到广泛接纳经历了近30年。
自闭症是何时被发现的呢？1943年，美国霍普金斯大学的里奥·坎那（Leo Kanner）医生发现了11位行为怪异的小朋友，他们的行为重复刻板、不与人交往、语言木讷。因此里奥医生首先将幼儿自闭症定义在医学的一个分支里，此前，自闭症一直被认为是精神分裂的一种。这11个孩子后来的生活怎么样呢？上世纪四五十年代的美国并没有很好的自闭症治疗方法，面对自闭症，医生的建议只能是把他们送到精神病院。
直到1970年代，美国的自病症孩子才获得进入公立学校教育的资格。如今，随着一些媒体和影视作品的宣传和报道，自闭症出现被神化的趋势。有些人甚至觉得自闭症患者都是天才，有音乐天才、数学天才、超强记忆力的天才……事实真的是这样吗？
▍根据发病程度和智商，自闭症患者分为几个区间
自闭症患者中确实有一部分人天赋异禀，但绝对不是全部。事实上，大多数自闭症患者都只是普通人，需要人们的包容和帮助。下图根据自闭症患者的发病程度和智商分隔成几个区间，自闭症的发病程度越往左越严重，越向右靠近程度越轻。智商从上向下分布，越往上智商越高，越往下智商越低。大部分自闭症患者都处在中间位置，叫做广泛性发育障碍，处于左上部区间的叫高功能自闭症，这些人通常是有天赋的患者，比例仅在10%至30%之间。右上部分叫做阿斯伯格综合征，这种病的患者通常发病程度偏轻，阿斯伯格综合征因为苹果公司创始人乔布斯而被人熟知。
阿斯伯格综合征因奥地利医生汉斯·阿斯伯格而得名。他是奥地利维也纳大学的一名非常有名的儿科医生。1930年代，他发现一些小男孩非常聪明，但不与人交往，他把这些男孩称为小教授Little Professor。但大家想过没有？阿斯伯格医生为什么没有提及任何有缺陷的自闭症孩子呢？只有百分之十几的孩子有天赋，剩下的都没有天赋。他为什么从来不说呢？
直到1970年代这段历史才被真实地报道出来，原来1930年代的奥地已经被纳粹德国吞并，奥地利人接受了纳粹所谓的积极优生学思想。在这种思想洗脑下，德国人和奥地利人对这些有缺陷的孩子没有表现出任何关爱。那个时候大量身体上和智力上有残疾的孩子，都被送进了消极治疗的医学场所。即使像自闭症这样后天可以被教育的孩子，也遭受到不人道待遇。因为这段不光彩的历史，所以人们才把自闭症发现者的荣誉给了美国的里奥·堪那医生。
自闭症引起美国全社会乃至全球关注是因为好莱坞大明星汤姆·克鲁斯和达斯丁·霍夫曼主演的电影《雨人》，该片讲述患有自闭症的哥哥用自己的超强记忆力天赋帮助弟弟赢得百万美元，从此过上幸福生活的故事。电影巧妙的扭转了人们对自闭症的看法，从此以后，自闭症不再是精神病，而是一种有点可爱甚至是有用的“性格瑕疵”。虽然电影表达并不准确，不是所有自闭症患者都有天赋，但却让人们开始理解和包容自闭症，也为医学界研究和治疗自闭症提供了便利。
▍美国的自闭症发病率为1/59，中国呢？
如今，自闭症已经被社会广泛认知，美国曾做过一个自闭症广谱调查，认为自闭症的发病率为1/59。这个调查结果被韩国和英国报道，引起了一定程度的恐慌，真有这么多孩子患有自闭症吗？以此比例计算，自闭症患者将占到一国总人口的1.7%。其实，美国的自闭症统计方法是有一定局限性的，他们把所有的自闭症类型（轻度、中度、重度）都归纳在一起。因为美国对自闭症孩子是比较容忍，一旦确定孩子患有自闭症，政府会给这个家庭大量补贴。
一般来说，中度和重度自闭症在精神病学里属于罕见疾病。中、重度自闭症在我们社会中存在，但并不属于常见病。但是，中国的人口数量实在太过庞大，任何的罕见病症在中国都不会罕见，数量都能成千上万。所以，目前预计中国患有中、度重度自闭症的患者数量有数百万甚至更多。
▍人为什么得自闭症？
1971年，英国首次针对自闭症做了一个专门的科学研究，发现21对双生子里，自闭症在双生子中发病有一致性，这是一个医学名词。通俗解释，就是双胞胎如果有一个患有自闭症，另外一个会怎么样？双胞胎，特别是同卵双胞胎的基因一模一样。因为同卵双胞胎是受精卵一分为二而成的，所以它基因是一模一样。医学上发现，如果是同卵双胞胎中的一个患自闭症，另外一个有80%以上的几率也会患自闭症。
由于他们的基因一模一样，因此从遗传学的角度上证明自闭症与基因有关。而异卵双胞胎的基因只有一半相似，他们患自闭症的几率就会下降到5~10%。直系亲属更低。在亲属间找到自闭症患者的几率远比在普罗大众中更高，说明自闭症确实与基因密切相关。
知道自闭症与基因相关，人们是不是就开始寻找自闭症基因呢？不是，这中间有些插曲。1998年医学期刊柳叶刀刊登一个医生的研究报告称，疫苗导致自闭症，这在当时引起了很大恐慌。事实真的如此吗？2010年这篇研究报告被撤回了，撰写报告的医生执照被吊销，因为他的医学数据造假。一个简单的道理就能证明这个报告不成立，现在全球有多少孩子注射过疫苗？数量大到无法统计，仅中国就有多少孩子注射过疫苗呢？虽然疫苗本身会引发发热、没精神等症状，但注射疫苗和自闭症是完全不能建立因果关系的。
经过了这些误区，人类真正开始寻找自闭症基因。现在，人类已经进入千元基因组时代，花几千元人民币就可以做详细的全基因组和外显子测序，对自己身体里携带的一些可能致病的基因进行预测。对于已经患病的儿童，科学家可以通过基因测序找到他/她的致病基因。基因为什么这么重要？人们经常听到一些词汇，如基因编码、蛋白质等。基因构成了蛋白质，而蛋白质构成了人体细胞的细胞膜、细胞核和所有组份，细胞组成神经细胞，神经细胞在大脑里面组成了人类认知社会和世界的基本器官，所以基因是构成人类大脑活动的基本模块。
这里简单介绍一下，为什么基因出错，人会生病。人的基因组就像一套大不列颠百科全书，该书全套23卷30亿个字，人类正好有30亿个碱基。所以基因领域的科学家每天面对的就是这本天书。如果人得病了会怎样呢？比如瑞特综合征，它是一种遗传性神经系统疾病，常发生在女孩子身上，该病主要由于一种基因突变引起。基因突变就好像这本书的一个字被遮住了，没有这个字整本书就读不懂了。
还有一个原因，当人的基因出现倍增以后也会生病，比如MECP2基因倍增综合症会直接导致小男孩患上严重的自闭症。这种病就好像基因重复了一样，由一份变成两份。所以基因是非常重要的，多了不行，少了也不行。
▍如何研究和干预自闭症？
MECP2基因倍增会导致小男孩患自闭症，这个小男孩是全身都多了一份MECP2基因还是只有大脑里发生了基因突变呢？如何研究呢？这个小男孩是个人，科学家不能把一个人的脑子打开去做研究。所以仇子龙和他的同事们通过基因工程将MECP2自闭症基因植入猕猴的基因组中，成功繁殖出带有自闭症基因的猕猴后代。这是全球自闭症研究者想要做但没有做到的事情。
自闭症转基因猴模型能提供无法在自闭症人类身上获得的重要信息。为了获得更多实验对象，仇子龙采用克隆技术复制自闭症转基因猴，如今已经拥有十几只猴子。这在全世界自闭症研究领域填补了空白，人类已经可以比过去获得更多的自闭症实验数据和治疗方法。
▍新的实验的进展，寻找天才基因
仇子龙老师会在未来的某一期理解未来讲座中，分享关于自闭症研究的最新实验进展。比如，两年前在和上海新华医院李斐主任聊天的时候得知，新华医院的自闭症小朋友中，有80%的小朋友患有发育障碍，但有20%没有发育障碍，这20%在医学上被称为高功能自闭症。其实就是我们所说的“雨人”，他们通常有一些很有意思的天赋，比如超强记忆力、音乐天才等。
在收集了多达200例高功能自闭症的基因后，仇子龙和他的同事们希望通过基因测序的方法找到天才基因。但仇子龙同时也意识到光靠基因的研究也是不够的，还需要心理学的支持。所以仇子龙老师和北大心理学院的周晓林教授开展合作。周晓林教授长期从事儿童心理学研究，他已经开始对高功能自闭症小朋友进行心理学测试。
演讲的最后仇子龙老师还分享了剑桥自闭症研究中心的科学家制作的一个自闭症自测表，由中国的自闭症康复治疗师小张翻译，有需要的同学可以长按识别上图中二维码自测。此外，仇老师还分享了自闭症发展的编年史，里面有很多感人的小故事，如下面视频：
▍对话环节
本期理解未来讲座请到中国科学院心理研究所研究院，博士生导师杜忆博士与仇子龙老师对话，她将代表观众向方方老师提问：
杜忆：您当初为什么选择这个职业？初心是什么？
仇子龙：我怎么会从事科学这个职业呢？小时候当然是有一定兴趣，但是我觉得更多的是很幸运。因为我在上大学、研究生、博士后，一直遇到很好的导师，让兴趣可以成为职业。我自己对我从事的领域当然是很有兴趣，但客观条件也让我们有了更多的发展空间。我也赶上了好时候，因为回国以后赶上科学发展的很大一个机遇。我觉得科学这个职业还是比较特殊的，其他行业是产生价值，而科学是比较烧钱的，烧钱的意思就是社会要有一定的财富积累。一个社会发展到一定阶段后，会对科学有一定的要求。我觉得很很欣慰的是国内对科学有兴趣的人越来越多了，我们在上海办很多科普讲座，每次都来很多人听讲。
杜忆：您为什么选择现在的这个研究领域？
仇子龙：刚开始的时候我的研究跟自闭症没有什么关系，是研究的非常基础的一个科学问题，比如大脑是怎么产生的，怎么发育的。这些研究一听就是非常高深的问题，可以用一辈子，几辈子无数人去做的事情。后来一个偶然的机会，我博士后的时候需要申请基金，接触到了瑞特综合征。这个病就是因为MEC2基因突变，我接触到了很多瑞特综合征的病人和家长，还参加了美国的病友会，发现这个领域确实是把科学研究跟老百姓生活联系在一起了，我觉得很真实，给自己的震撼是很大的。然后想到能不能做一些事去帮助他们。
回国以后，也继续在做MECB2的研究，除此之外，我更大的选择是把我的研究集中在自闭症的研究上。我回国是在2009年，那个时候，国内能够诊断自闭症的医生都不多，现在整个社会对于自闭症的关注非常大，然后各地的医生也很多，医生一多以后马上就会有很多小朋友被诊断，就会有更多的患者被发现。我们十几亿人口的大国，自闭症患者这么多，但却没有像样的自闭症的基础研究，遗传研究都没有，我作为科学研究者觉得很汗颜，我觉得应该把更多的力量投入到这个领域里去。还有一个原因，就是我和很多病人有接触，一方面我在做基础研究，另一方面也是想不说拯救他们，但至少能够帮助他们。
杜忆：方方老师是做心理与认知科学的，仇子龙老师是做神经科学，也可以说脑科学。我们还有一个词儿叫做认知神经科学。能不能请您给我们解释一下，这几个名词，或者说这几个学科之间到底有什么样的异同？
仇子龙：我博士其实做分子生物学的，后来半路出家去做了神经科学。所以我的一点体会就是我们的研究方向是从下向上，就是首先生物学其实就是基因和蛋白质，我们试图从基因蛋白质的水平来理解基因怎么样组成蛋白质？蛋白质怎么样帮助神经元活动。神经元活动改变了神经环路的活性。神经环路的活性改变，怎么样改变我们的认知，我们的情绪，我们的种种行为，包括社会行为等等。但是我需要给大家分享一个问题，就是我自己也觉得很很一直我们这领域还没有解决的问题，就是比如说我们的神经科学研究，大部分的这个实验对象还是动物，就是小白鼠、就算是猴子也好，它也不是人，是吧？我们最重要了解的还是人。
说举个最简单例子，在我们的自闭症研究里面，很多小朋友是含有一种基因的突变，对吧？就一个基因改变。您可以想象一下，这个基因干什么的？他就编码了一种蛋白质，这一种蛋白质的功能改变，怎么就导致一个小朋友变自闭了？自闭症全面改变了他对社会的认知，对世界的认知和很多很多其他的情绪、焦虑都改变了。所以呢，怎么样从一个基因联系到一个复杂的行为，我特别希望跟方方老师这样的心理学专家合作，怎样从下向上和从上向下的交流合作，才是让我们最终能够认识到我们的行为怎么基因联系起来。
杜忆：我非常同意仇子龙老师说的，就是我们现在其实强调对同一个科学问题，要从不同的侧面用不同的角度，还有不同的学科，要有一个多学科交叉和融合这样一个手段来回答同一个问题，比如做自闭症而言，对吧？我们要从基因、蛋白、行为、生物等多个方向去探索它，还要有医护人员、康复团体的帮助。还有一个问题，自闭症和先天因素有很大关系，比如说遗传。但后天因素对自闭症有什么样的影响呢？
仇子龙：确实会有的，因为自闭症是基因导致的，它其实又分很多种，比如说轻度、中度和重度自闭症。像我们研究的MECP2基因突变导致的自闭症是偏重度的。这个重度大概就是说后天的因素占的比例不大了。它先天就很严重，我们在后天再做康复、干预的效果其实是不显着的。但是对于大大多数的自闭症孩子来说，他们其实是轻度和中度的。对于轻度和中度来说，这个后天的社会的环境成长是非常重要的，可以想见的是小朋友在两三岁五岁之前生长的社会环境，会对他们的大脑产生非常显着的影响。
所以我们现在的倡议就是说，自闭症的轻度和中度的自闭症，要尽快发现。我们要增加这个父母对自闭症背景的认知，知道有这么一种疾病，不是说看着孩子一个人玩，不跟人家打招呼，你觉得没事，那是不对的。他说不定有事呢？通过医生的问诊，看看他是不是有这个方面的倾向，有这方面缺陷，如果有的话，一定要趁早干预。早干预对早期的轻度和中度的自闭症起到相当大的康复的作用。
杜忆：仇老师说的是孩子出生以后，我们怎么通过后天的环境干预来帮助这些自闭症孩子康复。我最近读到一个文章，讲的是孕期对自闭症的影响，比如母亲如果是高龄孕妇的话，比如大于40岁，然后高龄的父亲比如大于50岁，还有低出生体重或者早产儿，他们的自闭症发生率是会提高的。还提到孕期的时候服用叶酸可以降低这个自闭症的发生，不知道这样的说法有没有科学依据。
仇子龙：我们现在已经有大量的流行病学的研究，看这个孕妇在哪些因素会跟孩子以后是不是会走向自闭症或者自闭症倾向增加相关，我们现在已经确定的风险因素有孕期糖尿病，这个是在医学报道里发现的，他们跟踪了大量孕妇，出现了孕期糖尿病的孕妇，孩子出现自闭症的风险会增加。但我想这些都是风险因素。我个人认为这些通过后天的孕期糖尿病啊或者母亲个别的过敏引起的自闭症，这其实是环境的一种诱发因素，它没有改变基因。所以我个人认为出生之后早发现早干预的话，如果只是轻度、中度的自闭症，问题不大，因为没有改变基因，所以基因本身并没有变化，所以我觉得这点呢，社会增加认知是有好处的。如果是因为孕期糖尿病引起的儿童早期发育的障碍，就有可能通过后天的尽早的干预来解决的。
杜忆：您把人的基因转移到猴子身上，这很神奇，怎么把人的基因转移到猴子身上的呢？刚刚您还提到克隆猴，你能给我讲解一下吗？
仇子龙：这个是一个我们叫基因工程的方法，比如说我们现在已经知道人的自闭症基因了，我们可以用两种方法来制造动物模型，一种是把我们人的基因转到动物的基因组里去，比如转基因或者用病毒携带的方法转进去。还一种方法，我们可以用基因编辑去做，比如人有这个MECP2基因，猴子也有。如果我们去用基因编辑的方法去敲除猴子内缘的这个基因，也会让他生病。这工作是我们一个同事做的，她在辈分上是我们的师姑，她和昆明的季维智长期合作制造了一个MECP2基因缺失的猴子，也出现了人类瑞特综合症跟自闭症并发的症状。这也是一个基因编辑的一个猴子的模型。所以有各种方法来制造猴子的动物模型。
至于克隆猴，大家理解起来很简单。孙悟空拔根猴毛变成一个猴子。如果是我们自闭症的猴子，拔下来一根猴毛也变出一个猴子，什么意思呢？就是从我们自闭症的猴子身上取出一个细胞，把这个细胞的细胞核取出来，再找一个猴子的卵细胞，把这个卵细胞的细胞核去掉，然后把这个自闭症猴子的细胞核填充到这个细胞核中，这个细胞核里含有所有的遗传物质，把这个细胞核跟这个受精卵融合起来。这个受精卵本身它即将成为一个小猴子，但它的遗传物质都来自自闭症猴子。这个小猴子长出来以后，跟他的爸爸就一模一样，因为它们的遗传物质是一模一样的。这就是克隆的原理。
杜忆：自闭症猴子有绕圈的刻板行为，还有社交障碍，但自闭症有很多症状。除了刻板行为和社交障碍之外，还会语言发育的障碍、情感障碍、智力障碍等，那有没有其他的一些基因是跟这些症状有关系，国际上有没有其他的团队也用其他的一些基因编辑的手段造出了不同自闭症的模型呢？
仇子龙：实际上我知道你说的这个语言发育障碍，我举个例子，为什么用猕猴很难研究语言发育障碍呢?因为我们科学上认为猕猴没有语言，它不是人类，所以怎么用动物来研究语言呢？我们还有另外一种模型，它叫狨猴，它是一种生活在南美的猴子。狨猴相互之间会有类似于语言模式的交互的叫声。我叫一声，他回应一声像聊天一样。所以我们正和浙大的一位教授合作，在狨猴的脑子里面操作MECP2基因，看它会不会对这个在融合这种交互性叫声的这种交互行为中产生改变。在猴子里面研究语言，这也是不容易的。美国、欧洲、日本在猴子上的研究很多，但我们认为目前在神经学上中国在此方面的研究上中国是领先的。
杜忆：自闭症还有一个亚类叫做阿斯伯格综合症。患此病的孩子是有一些天赋的，比如数学、语言、音乐、美术、记忆力等等。既然叫天赋，可能就跟基因跟遗传有关系，对吧？那到底有没有发现哪些基因跟这些天赋有关系？
仇子龙：首先，如果说有一个公司要来测您的孩子的天赋基因，千万别相信。天赋测不出来，是培养出来的。让孩子上好的学校，找好的老师，他的天赋就能够焕发出来。音乐、数学都是一样。再好的天赋也得通过后天的培养，大师的老师都是大师。一方面，我认为天赋还是要通过后天来培养，但是有没有天赋基因，我个人认为是有的，这就是为什么莫扎特他成为莫扎特是吧？但是，我们还不知道哪些基因管天赋，莫扎特的基因是什么？爱因斯坦的基因是什么？所以通过对高功能自闭症的研究，希望在不远的将来能够有结果跟大家分享。
杜忆：能不能请您展望下未来，未来相关领域的技术会有怎样的发展呢？
仇子龙：这个未来也许很近了，未来也许不用20年我们人类就可以无创的办法来改变大脑的区域的活动，增加我们的机能。也许十年，我们对一些老年疾病、脑疾病有更好的控制方法。临床医疗上已经在做基因治疗帕金森症的尝试了，相信会在未来5-10年内有很大改观。
观众：父母双方有一方得了自闭症，会有多大比例传给孩子？
仇子龙：我会建议先做一个全家的基因测序，如果是基因缺失的话，像瑞特综合症。如果父母不携带这个基因，第一个孩子是瑞特的话，它基因突变，第二个孩子肯定没事。如果是母亲携带，有过这种例子，母亲携带但是不发病，它生出孩子呢就要通过做那个产前辅助生殖，找出那个不含有基因突变的胚胎就可以了，因为我们明确的知道基因是哪个。
您说的这个如果一方确定是的话，我们希望能找到基因是吧？双方也是的，希望能找到这个基因是什么，现在有很多辅助生殖的方法，可以在体外受精以后做试管婴儿，看这个基因本身是携带基因突变的，还是不携带的。如果不携带，生出来就是一个健康的宝宝。所以这样的话呢，需要一定去做一个基因诊断，能不能找到这个基因。但是很多时候不容易找到，我必须说，所以找到的话，这个就能很大程度上避免。
观众：孩子在出生之前有没有方法确定他/她有自闭症呢？
仇子龙：不能，必须得等孩子出生以后才能知道。如果父母都是健康的，我们现在可以做一些产前的基因筛查，包括这个唐氏综合症。这个是确诊的，唐氏综合症21染色体如果有三条，这是肯定会有唐氏综合症的，其他的基因都不是有明确知道的的。关于自闭症检测，北大心理学院的易莉老师在做这方面研究，它主要是让小孩子看一个图像，他/她的眼动模式，再通过机器学习的方法去预测这个孩子在未来会不会有自闭症。那自闭症如果是3到4岁确定，就已经晚了。易莉老师就想做，能不能做到半岁的时候，六个月的时候通过这个儿童表现出来异常的眼动模式，来推测他到三岁的时候会不会得自闭症，这个是非常有意义的。
编辑\张耀峰
排版\张耀峰
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