抗丙肝热门靶点NS5B抑制剂药物专利布局
上期专利分析我们从专利大数据出发，主要以专利申请量对抗丙肝药物进行梳理，然而，在大量专利申请中，申请质量，或者说申请文件记载的技术领先性各不相同，本期，我们试从重点专利出发，筛选技术优势企业及其竞争对手，来了解抗丙肝热门靶点NS5B抑制剂类药物全球专利布局。
丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)是引起慢性肝炎并进而发展为肝硬化和肝细胞癌的主要病原体之一。目前直接针对丙肝病毒的DAA类药物，主要靶点有NS3/4A、NS5A和NS5B，其中以NS5B RNA依赖性RNA聚合酶(NS5B RdRp)为靶标的抗HCV药物研究近年来颇受关注，据药渡网统计，目前上市和临床在研（包括临床终止）的抗丙肝药物中，NS5B抑制剂共45个，数量最多。
那么，究竟NS5B聚合酶抑制剂技术哪家强？我们来从专利的角度扒一扒。
如果某项专利被某一技术领域的改进专利大量引用，就表明该项专利在该领域具有较强的先进性和明显的创新性，专利被引次数是体现专利价值的重要标准。因此我们将国际专利按被引次数排序，试图网罗国际上具有开发NS5B聚合酶抑制剂优势技术的公司。按单件专利最高被引次数排名前10的申请人如下：
注：①2002 年，Novirio Pharmaceuticals, Ltd. 更名为 Idenix Pharmaceuticals, Inc.；
② ANGELETTI，全称ISTITUTO DI RICERCHE DI BIOLOGIAMOLECOLARE P. ANGELETTI S.P.A.，后成为MSD意大利研发实验室。
没错，又是默沙东。如图，被引次数最高的专利为默沙东（MSD）和ISIS PHARMACEUTICALS（现更名为IONIS PHARMACEUTICALS）联合申请，专利号WO02057425A2，申请于2002年，是关于NS5B聚合酶抑制剂的化合物专利，对应的药物为MK-0608，不幸的于临床一期终止。NS5B聚合酶抑制剂主要有2类，一类是核苷（酸）类抑制剂，如索非布韦，是一种尿嘧啶核苷类似物的前体药物；另一类非核苷类抑制剂，如艾伯维的Dasabuvir。前四件高被引专利均属于前者。制药大企业BMS和BI（勃林格殷格翰）的专利WO2006020082A1、WO0204425A2则是属于非核苷类。
上一期专利分析我们介绍了默沙东的抗丙肝药物专利布局，2002年开始（联合申请专利的申请日）默沙东分别与IONIS和ANGELETTI 联合开发NS5B抑制剂，事实上ANGELETTI早在1999年便开始了RNA聚合酶抑制剂的研究（见表1，专利WO0006529A1），可以说是全球最早的开发者（检索到的最早关于核苷类RNA聚合酶抑制剂的化合物专利）。
竞争对手/技术追随者分析
我们对最高被引专利WO02057425A2做引证对象检索，以申请人进行归类得图2，以此可得到同样研究开发核苷类NS5B抑制剂的一系列竞争对手，更确切的说，有一部分为技术追随者。
由上图可清晰的看到引用专利WO02057425A2次数最多的公司为IDENIX。IDENIX主要专注于开发新一代口服抗病毒药物，该公司有3个HCV药物处于临床开发阶段，其中有2个NS5B靶点药物（IDX21437和IDX184）。从专利上看， IDENIX于2001年申请关于1’、2’或3’修饰核苷类似物的化合物专利WO2001090121A2（由Novirio Pharmaceuticals申请，后更名为IdenixPharmaceuticals），并进入多个国家且获得授权，后期也对其进行一系列结构改造并申请了专利。对于这个技术上最大的竞争对手，终于在2014年默沙东将其收购。试想如果Merck早期关注IDENIX，那么首上市的NS5B抑制剂、甚至是销售神话或许就属于默沙东了。
干掉IDENIX之后，目前默沙东最大的竞争对手，便是首个上市NS5B抑制剂药物的吉利德。近日，默沙东与吉利德的丙肝药专利诉讼案炒的沸沸扬扬，而专利WO02057425A2的美国同族专利US7105499B2 和US8481712B2正是涉案专利，从以上（图2）关系看来，吉利德输掉第一轮诉讼并非偶然。默沙东要求Gilead向其支付超过20亿美元的索非布韦专利许可费，并且从索非布韦相关药物的销售收入中获得10%的分成，一直持续到索非布韦专利到期。Gilead则辩称Pharmasset（2011年被Gilead收购）早在2001年就开始研发索非布韦了(见表1，专利WO0232920A2)，并不侵犯默沙东2002年声明的专利权利。由此一场持久的专利战拉开帷幕。那么问题来了，在抗丙肝领域默沙东收购了这么多的公司，为啥木有Pharmasset呢？
延伸阅读：
已上市和临床三期的NS5B靶点抗丙肝药物速览：
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