【新药合成】No.68：氟乙酸类化合物的不对称Aldol缩合反应

氟原子在现代药物化学中占据着重要的位置。其独特的性质对有机小分子具有重要的影响作用，比如氟原子小、电负性大、能与碳原子形成强的共价键，并且有极性官能团的功能。除此之外，氟原子还具有构象导向的旁氏效应，以及影响临近官能团的电子云密度，这样通常会提高化合物与靶标蛋白的相互作用。在药物化学中引入氟原子，可以提高化合物的生物学活性，代谢稳定性，脂溶性及药物代谢动力学性质(Chem. Rev., 2016, 116, 422–518; Chem. Rev., 2014, 114, 2432–2506)。尽管有机氟化合物在药物分子中具有重要的作用，但立体选择性引入氟原子相对比较困难。而在乙酸衍生的聚酮类（polyketides）和他汀类（statins）药物分子中对映选择性引入氟原子更是长期未解决的问题（结构式中箭头标记的位置可以选择性引入氟原子）。

本期编者将为您介绍苏黎世联邦理工学院(ETH Zurich) Helma Wennemers教授的研究成果。该方法以金鸡纳碱脲类化合物为催化剂，氟丙二酸单硫酯（F-MAHTs，fluoromalonicacid halfthioesters）为底物的不对称Aldol缩合反应。

首先向大家介绍Prof. Wennemers是如何设计和合成反应底物F-MAHTs。在过去的20年研究中，MAHTs广泛用于不对称合成，而且结构中的CO2基团可活化催化剂，并作为一个离去基团促进加成反应不可逆进行。因此，Prof. Wennemers等认为F-MAHTs也可以进行不可逆反应，并且与催化剂形成氢键促进不对称Aldol缩合反应的发生，合成F-MAHTs如下图所示。

根据最优化条件，Prof. Wennemers分别考察了不同基团取代的芳香醛和脂肪醛与不同基团取代的F-MAHTs发生不对称反应，具有较好的收率(45-99%)及ee值(62-99%)和dr值(3:1到17:1)。

最后，Prof. Wennemers等将研究的方法应用在畅销药阿伐他汀(立普妥)氟同类物的合成上。通过该方法6步合成得到氟取代的阿伐他汀单一产物，总收率达到30%。该方法为不对称合成含有氟乙酸基团的化合物奠定了基础，为提高药物分子的生物学性质提供了合成依据。

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