【重磅】多肽药物市场研究与分析
近年来，小分子化药开发越来越难，小分子化药的市场份额在不断被生物制品蚕食，全球销售额排名前十的产品中，小分子化药所剩无几。当然我们不能把眼光局限在小分子领域，micro RNA，小分子肽在国外取得的成就是有目共睹的，它们将会在未来的十年内爆发，我们在此拭目以待[1]。
1 多肽药物国际市场
目前全球已经批准了近60个多肽产品上市（附详见表一）。多肽市场方面，全球多肽药物的市场已经超过200亿美元，占医药品市场总分额的2%左右，但保持10%左右的高速增长率。按照2014年总销售额排名，40亿美元以上的有一个，20亿美元以上的有三个，十亿美元以上的有七个（附详见表二）。
1.1 格拉替雷
格拉替雷于1996年获FDA批准上市，用于多发硬化(MS)的治疗。在众多肽产品中，表现最好的当属格拉替雷，格拉替雷2014年全球销售额高达42亿美元，占多发性硬化市场的20%。但随着专利的到期，以及MS重磅产品富马酸二甲酯的竞争，格拉替雷的市场份额即将下滑。2015年全球MS药品中销售额已超过210亿美元，但国内市场并不被看好，据文献报道国内仅有3万左右的MS患者，市场比较有限。
1.2 GLP类似物
GLP类似物包括GLP-1类似物与GLP-2类似物。GLP-1类似物主要用于二型糖尿病，已上市药物包括埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽与阿必鲁肽。而GLP-2类似物则用于短肠综合征，目前只有替度鲁肽上市。
GLP-1类似物是目前研究比较热门的多肽领域，肽链长度基本在31-44个氨基酸之间，结构内没有二硫键。目前GLP-1类似物的热卖品种主要是利拉鲁肽与埃塞那肽，二者的销售额之和已经超过30亿美元，有分析师预计，GLP-1类似物在5年后的市场将会突破60亿美元，本人觉得这个数据是比较合理的。从相关公司公布的数据来看，刚上市的杜拉鲁肽、利司那肽和阿必鲁肽在2015年的总销售额已接近3.5亿美元。未来五年，GLP-1类似物的销售额将高速增长，因为这一类产品还可以与胰岛素搭成复方销售，也可以用于减肥，不仅如此，还有好几个产品已经处于三期临床，最值得关注的当属NOVO的口服索玛鲁肽。
GLP-2类似物目前只有替度鲁肽在销售，在研项目也没有近期上市的，由于是孤儿药，市场竞争较小，独家产品，笑着数钱。从夏尔（收购NPS获得）公布的数据来看，替度鲁肽2013、2014、2015年的销售额分别为0.31、0.68、1.44亿美元。
1.3 生长激素以及生长抑素及其类似物
生长激素和生长抑素是一对相反的物质，用于生长激素分泌失调引起的各种疾病的治疗。生长激素和生长抑素都是比较老的产品，均有多个厂家在生产。据不完全统计，2014年生长激素的全球销售额约28亿美元，主要的生产厂家有罗氏、辉瑞、诺和诺德、默克雪兰诺、礼来、ispen和住友。生长抑素方面，全球销售额约为24亿美元，主要产品是诺华的奥曲肽、辉瑞的PEG修饰生长抑素和ispen的兰瑞肽。
1.4 促黄体生成素释放激素类似物
这一类药物主要用于治疗前列腺癌、绝经后乳腺癌、中枢性性早熟及子宫内膜异位等疾病。主要产品有戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林和戈那瑞林。根据本人统计的数据，这一类产品在2008年以后几乎进入平台期，销售额变化不大，2014年的全球总销售额为48亿美元。
1.5 其它多肽
除了以上产品外，多肽领域的畅销产品还包括礼来的特立帕肽和艾尔建的利那洛肽。2015年特立帕肽的全球销售额为14亿美元，利那洛肽的全球销售额近5亿美元。特立帕肽的销售额已近极值，而利那洛肽在2020年的预期销售额可能突破20亿美元。因为目前批准用于IBC-C的药物仅有利那洛肽和鲁比前列酮。仅在中国，IBC-C的患者就有1300万，市场是很大的，而新的竞争对手Plecanatide，至少要到2017年下半年才会上市。
2 多肽药物国内市场
有文献报道，国内多肽总销售额在2009年就已经达到194.79亿人民币，2006年至2009年的平均增长率高达20.68%[2]。 由于国内无官方公布数据，只能从样本医院的销售数据进行分析。2014年，几个主要多肽药物的样本医院销售额约为30亿人民币，其中胸腺五肽的样本医院销售额为13.2亿元，谷胱甘肽为5.8亿元，奥曲肽销售额为4.7亿元、戈舍瑞林销售额为3.4亿元、亮丙瑞林销售额为2.6亿元、利拉鲁肽销售额为1971万元、艾塞那肽销售额为1940万元、西曲瑞克销售额为1492万元、比伐卢定销售额为948万元、特立帕肽销售额为508万元、依替巴肽销售额为27万元[3]。
样本医院的数据仅供参考，从诺和诺德的年报中，我找到了利拉鲁肽在大中华区（包括港澳台）的销售额，样本医院销售额跟官方数据存在相当大的差距。2014年利拉鲁肽的样本医院是1971万元，但官方公布的是2.06亿（根据各年的平均汇率转换），相差了10倍。如果所有产品按照样本医院与真实数据相差十倍的方法计算，中国的多肽市场规模或许达300亿人民币。
3 研究中的多肽药物
研究中的多肽药物实在太多，本人无法一一统计。研发项目大多集中在抗癌、抗心力衰竭、糖尿病等三大领域，其它如骨质疏松、抑郁症、抗过敏性休克、止痛、治疗便秘和激素调节方面也都有相关的项目出现。本人重点统计了目前活跃在三期以后的多肽药物共十个（不包括新制剂、新复方）。这些项目中，本人最看好Plecanatide，其次是Bremelanotide。据文献报道Plecanatide的疗效不亚于利那洛肽，副作用还比利那洛肽小（因不良反应停药平均比例Plecanatide 约5%，而利那洛肽为8%），市场前景不可小觑。Bremelanotide是用于女性性功能障碍，虽已有氟班色林获批，但氟班色林副作用较大，广受争议，这个药能否代替氟班色林为广大女性带来福音，值得期待。活跃在三期临床以后的多肽药物详见附表三。
4 多肽领域的机会与挑战
仿制药资源是非常有限的，3类药的资源更是宝贵。抢仿已经是近几年来最热的词，但抢仿的多为小分子药物，大分子药物却无人问津，主要是原因难以突破的技术壁垒。目前国内销售的多肽中，除谷胱甘肽、胸腺五肽、亮丙瑞林、奥曲肽能自主生产外，其余的都靠进口，进口产品占市场份额近80%。目前我国的多肽合成尚处于起步阶段，国内能自主生产的那几个产品也都是不超过10个氨基酸的短肽。多肽产品的研发不同于一般化药，需要一点点积累，长期挑战，如果还是按以前做三类药那样搞，很难搞出结果来。目前上市的多肽中，绝大部分都是40个氨基酸以下的短肽，生物发酵相比固相合成不具备优势。固相合成多肽，难在在于杂质控制与纯化生产。多肽合成一般工艺周期长，不像一般化药三五步反应搞定，一般多肽合成都要经历数十步化学反应，中间还可能要数次冻干、纯化。说到纯化，一看到就醉了，制备一开，乙腈按每分钟几升的速度流，所以杂质控不好，纯化都搞不起。
目前最大的困难是懂得多肽合成技术的人太少，设备跟不上。做多肽需要的合成精英、纯化与分析高手，制剂与工艺转化能人缺一不可，这就是所谓的团队。做多肽研发可以从10个氨基酸左右的短肽入手，循序渐进。目前国内企业研究最热门的当属GLP-1类似物，GLP类似物基本都是天然氨基酸，没有二硫键，非常适合早期多肽研发公司。然而，有的肽链虽不长，但有两三个二硫键，没有经验的单位就先放放吧，总之，多肽药物是医药领域一座深埋的金矿，就看你想不想挖，怎么去挖了。
[1]本文中涉及的多肽为3个氨基酸以上，100个氨基酸以下的单链肽，不包括肽类抗生素，芬净类抗真菌药，多肽疫苗，抗生素类抗癌药，如博来霉素、阿霉素，以及环孢素等等。
[2]http://english.jl.gov.cn/Investment/Opportunities/Industry/MedicineandBiotechnology/201303/t20130313_1428628.html
[3]http://www.menet.com.cn/info/201512/20151224090848848_128351.shtml#opennewwindow
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