详解丙肝市场的“冰火两重天”
丙肝即丙型肝炎(Hepatitis C)，根据WHO数据，全球有1.3亿-1.5亿慢性丙肝患者[i]，而中华医学会《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》数据：2006年全国血清流行病学调查显示，我国1～59岁人群HCV 流行率为0.43%，加上高危地区，约有1000万患者。急性丙肝病毒感染者中，55%~85%会转变成慢性肝炎，慢性丙肝20年的肝硬化发生率为5%~15%，其中的2%~4%会转变成肝癌[ii]。
目前WHO推荐的治疗方案有三种，即利巴韦林+PEG修饰干扰素α，利巴韦林+PEG修饰干扰素α+特拉匹韦/波曲普韦和索非布韦+利巴韦林(+PEG修饰干扰素)。因为不同丙肝药物在不同国家的上市进度不一样，所以各国主推疗法也不一样，美国推荐的疗法主要是以Harvoni，Sovaldi，Viekirapark为基础[iii]，英国则以Sovaldi，OLYSIO为基础[iv]，而我国无新型抗丙肝药物上市，主推疗法仍是利巴韦林+PEG修饰干扰素α。
近年来丙肝治疗已经取得突破性进展，Harvoni官网上的图片很好地解释了近15年的丙肝疗法变化。丙肝治疗的突破性进展并不只限于剂量的减少，更关键的是SVR(Sustained virologic response)的大幅提高和治疗周期的大幅减少。利巴韦林+PEG修饰干扰素α需要连续治疗48-72周，根据文献报道，利巴韦林+PEG修饰干扰素α治疗48周，停药后的12周SVR只有44%-47%[v]，而最新的鸡尾酒疗法(Harvoni，Viekira park，Zepatier)只需治疗12-24周，SVR达90%以上，部分基因类型则接近100%。正因为丙肝治疗的突破性进展，全球丙肝市场才得以爆发。2015年，全球丙肝市场已达240亿美元，大约是2010年的9倍。不仅如此，根据IMS数据，2020年丙肝市场将达360亿美元，其中新兴市场为60亿美元[vi]。
Sofosbuvir
Sofosbuvir是第一个上市的NS5B RNA聚合酶抑制剂，2013年12月6日获FDA批准用于基因1-4型丙肝，如今在ICH国家范围内均已获批。Sofosbuvir是第一个可以无需干扰素治疗丙肝的药物，并且将治疗周期缩短至12-24周，SVR提高至80%以上。正因如此，Sofosbuvir引爆了全球丙肝治疗市场，2014年Sofosbuvir的销售额超过100亿美元，紧接着吉里德以Sofosbuvir为基础上市了第一个丙肝鸡尾酒Harvoni，进一步提高了Sofosbuvir的疗效，而且适应症也拓宽至基因1-6型丙肝。2015年吉里德凭借Harvoni和Sovaldi拿下了80%的丙肝市场，两个药的销售额达191.4亿美元。
Dasabuvir
Dasabuvir是第二个NS5B抑制剂，与吉利德策略不同的是，艾伯维直接将Dasabuvir做成鸡尾酒上市，2014年12月19日获FDA批准用于基因1,4型丙肝治疗，商品名为Viekira park。Viekira park的疗效和Harvoni差不多，但在去年FDA提出警告，称Viekira Pak和Technivie可能会增加严重肝损伤的风险，尤其是对于那些患有晚期肝病的患者，这样一来，Viekira park的竞争力和市场空间大打折扣。
Elbasvir
Elbasvir是一个NS5A抑制剂，与Grazoprevir组成了默沙东的丙肝鸡尾酒，即Zepatier。Zepatier于2016年1月28日获FDA批准用于基因1,4型丙肝治疗，根据近期的临床数据，Zepatier的疗效不亚于Harvoni和Viekira park。目前尚没有Zepatier的市场数据，汤森路透分析师预测，Zepatier在2020年的销售额将达15亿美元[vii]。
Daclatasvir
Daclatasvir是BMS开发的NS5A抑制剂，联合Sofosbuvir用于基因3型丙肝治疗。2015年Daclatasvir的销售额为13.5亿美元，Daclatasvir和Asunaprevir使BMS占得丙肝市场7%的份额。
Other
其它产品主要是NS4/3蛋白酶抑制剂和干扰素α，其中NS4/3蛋白酶抑制剂包括Boceprevir，Vaniprevir，Telaprevir和Simeprevir。这几个产品中，除Simeprevir仍被美国推荐联合Sofosbuvir用于治疗基因1型丙肝外，其它几个产品已经在美国市场的激烈竞争中濒临淘汰。2015年Simeprevir的销售额为6亿美元，较2014年的23亿美元，降幅达73%。干扰素方面，自Sofosbuvir上市以来，干扰素α市场份额一直下滑，销售额从2010年28亿美元将至2015年的8亿美元。
与国际市场的“爆发”与激烈“拼杀”不一样的是国内的丙肝市场一如既往的“平淡”，可说是“冰火两重天”。这主要的原因是新型的丙肝药物没有一个在我国上市，我国仍使用利巴韦林+聚乙二醇修饰干扰素α进行治疗，而且就诊率只有2%[viii]。利巴韦林+聚乙二醇修饰干扰素α的疗法，有效率较低，副作用较大，治疗成本也可高达10来万元，很多患者选择不治疗或印度代购廉价索非布韦的方式进行治疗。2015年，利巴韦林的样本医院销售额约2100万元，聚乙二醇修饰干扰素α也就5亿左右人民币，相较国际市场不值一提。其实我国的丙肝市场容量是非常大的，就按人均治疗费8千美元(欧美的1/10，印度的10倍，我国当前的1/2)算，治愈1000万的患者的理论市场容量达800亿美元。
“受理号积压”导致了大多数丙肝特效药不能在国内快速获批上市，吉利德的索非布韦2015年1月才批准临床，如今又赶上“临床自查”，很难赶在2018年以前上市。其它新型抗丙肝药大多还没有批临床，虽上个月CDE公示要优先审评这些药物，但上市时间可能要挪到2020年之后了。即便吉利德的索非布韦在2018年上市，8万美元一个疗程，有多少国人吃的起？能否进医保？医保能否顶得住都是问题。所以鄙人认为，我国丙肝市场的真正爆发要等索非布韦的仿制药上市。虽然已经有多家公司按老3.1类提交了临床试验申请，但根据最新的法规来看，很多公司不会按照老3.1类走下去。3类药原研制剂需要一次性进口，而备案的依据是质量标准+销售证明+检验报告，这三个文件不是那么容易拿到的，这还只是其一。其二按最新法规的要求，做个完整项目的研究，对照药品可能要用到数千片，光对照药品采购成本就要几千万了，面对高昂的开发成本，企业们不得不再三斟酌。其三，虽然我国没有授权索非布韦的前药专利，但索非布韦的化合物专利要到2024年才到期。如果等吉利德在中国上市，按新4类申报则只需做BE，门槛大幅降低的同时正好赶上专利到期。除此以外，国内也有多家企业自主开发了一些抗丙肝产品，如赛拉瑞韦钾、依米他韦、ASC08、KW-136，即便一切开发顺利，上市的时间也不会在2020年之前。总之，我国丙肝市场的爆发要到2020年之后，尚未对丙肝布局的企业尚有机会。
参考文献：
[i]WHO官网:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/
[ii]中国医学会肝病分会，中华医学会流行病分会. 丙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志，2015,13(12):1961-1979
[iii]AASLD/IDSAHCV Guidance Panel，Hepatitis C Guidance:AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Adults Infected WithHepatitis C Virus, 2015,3(65):933-954
[iv]M. H. Miller,K. Agarwal, A. Austin et, al. 2014 UKconsensus guidelines – hepatitis C management and direct-acting anti-viraltherapy.AlimentPharmacol Ther 2014,39:1363-1375
[v]魏来． 丙型肝炎——临床诊断与治疗手册．科学出版社,2012
[vi]IMS health，Global Medicines Use in 2020 Outlook and Implications,2015.11
[vii]汤森路透2016年值得关注的药物预测
[viii]我国丙肝患者就诊率不足2%，内科，2013(4):437-437
Lijun Wei
作者邮箱：voyager88@163.com
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