孤儿药开发之"老药新用"

自从90年代开始制药工业面临巨大挑战：如何更快更省钱的研发新药并且获得高成功率已经成为各大药企头疼的事情，所以很多大的外资企业把精力集中在收购中晚期新药项目的小企业，因为研发一个新分子实体平均耗费10~15年，需要制药企业投入超过10亿美元。接近5000~10000个化合物进入临床前测试，仅仅有1个化合物获得批准上市销售。

对于罕见病的研发投入更是相当的大，所以可调整的药物研发策略可以为罕见病药物研发提供大量的机会，老药新用(DR)同样也可以用于罕见病开发。老药新用是指已经上市的药物发现新的适应症，发现已经上市药物的新的适应症有以下几点优势：生物利用度、药理学、毒性和生产路径都是可知的。

与传统药物临床开发相比，老药新开发可以低于5年、更廉价及高成功率。比较批准上市数量老药新用更可能获得批准(30%vs11%)。

老药新用的近年神奇的增长

老药新用并不稀奇，近年来已经获得巨大增长。从2001年的80个增长到2010年的222个，近10年来增长300%。目前预计FDA批准新药中30%都是老药新用。

老药新用的成功案例

最著名的例子就是西地那非，重新开发出新的适应症的药物。起初开发用于高血压与心绞痛，但是在II期临床失败，后来成功开发用于勃起功能障碍。然而诱导阴茎勃起是在I期临床过程中以副作用被发现的。

米诺地尔是另一个开发新适应症和新剂型的药物，早期主要是口服高血压药物，在试验中发现严重多毛症副作用，凝胶剂批准治疗雄激素性脱发。

老药新用：罕见病的机会

罕见病研发治疗需求市场是巨大的，接近7千种罕见病，仅有5%的有治疗方法。由于罕见病的患病人群基数较小，制药企业启动药物研发资金有限。采取关键性的措施促进老药新用的罕见病研发：1、FDA已经建立罕见病再开发数据库来促进药物再开发和加速新治疗方法研发。2010年~2012年，FDA批准的46个孤儿药有一半都是重新开发的老药。2、国际罕见病联盟(IRDiRC)的目标是2020年研发200个新的治疗罕见病药物。老药新用已经成为联盟的关键优先考虑因素，并且有个独立工作组进行关注。3、法国罕见病机构(FFRD)，一个私人非盈利机构加速罕见病研发，自从2012年成立，FFRD已经研发125个候选项目，一半的项目是老药新用的项目。

药物再开发的策略考虑：主要有两种，一种是靶向方法，作用于起始靶点发现新的适应症；另一种是脱靶方法，通过一个新的靶点或未知靶点发现新适应症。

注册和知识产权考虑：同样的制剂新的适应症很可能有off-label使用风险和较弱的专利保护，然而有高水平创新的新适应症应该获得同样的知识产权保护、加速批准上市和私人资金支持。一个新的盖伦研制同样建立实践经验来扩大药物保护。罕见病的老药新用得益于孤儿药研发费用的减免和市场独占期的激励机制(FDA 7年，EU 10年)。

总结

一个可选择的药物研发策略，老药新用对于罕见病是一个良好的机会。可以通过风险管理策略方便制药企业研发孤儿药产品。为罕见病患者提供新的选择的同时还保留符合未满足医学需求这个条件。这样的例子举不胜数，希望这个经典的老药新用的罕见病药物开发能够给予中国的新药研发者们一点点思考。

作者信息

Edison Chen

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