114个在研双特异性抗体药物统计
本文统计了20余种双特异性抗体技术平台、59家双特异性抗体研发企业、114个在研双特异性抗体药物。
双特异性抗体简介
双特异性抗体含有两种抗体的特异性，因而能够结合一个抗原的2个表位，或者结合2种抗原的表位。其对信号通路的阻断有以下多种实现方式。
自然产生的抗体Fc域可以介导一系列的效应：ADCC、CDC、抗原呈递、FcRn-介导循环(长半衰期)等。传统的重组单抗只能结合一个表位，且不能募集T细胞，因其不表达Fc受体，因而往往不能充分利用免疫系统的效应。双特异性抗体的开发就显得必要。
双特异性抗体的应用随着特异性增加，应用范围大为拓展，如上图，特异性作用可以分为效应位点和靶点位点：效应位点可以通过连接药物分子、募集效应细胞(主要是T细胞、NK细胞)或病毒等；靶点位点可以分为分子、细胞表面靶点(受体等)、organisms等。通过不同的组合可以达到特定的目的。目前在研的双特异性抗体多为肿瘤细胞靶点-T细胞募集位点(如通过CD3募集T细胞、CD16募集NK细胞，靶向杀死相应的肿瘤细胞，即肿瘤免疫疗法)、双靶点位点(如VEGF-PDGF、VEGF-Ang2，抑制2条信号通路，减少耐药产生的可能性)等。双特异性抗体的应用范围很广，还有更多的可能性有待发掘和拓展。
双特异性抗体制备
双特异性抗体可以通过化学方法或者重组方法得到。
第一个上市的双特异性抗体Removab (Catumaxomab，卡妥索单抗)就是利用上述的杂交瘤细胞获得(Triomab)，具有Trifunctional (EPCAM-CD3，同时具有Fc介导的杀伤作用)的双特异性抗体。目前在研的双特异性抗体主要采用基因工程，双特异性抗体的形式也更加多样化。
Removab只在欧洲上市，美国仍处于临床阶段。美国第一个上市的双特异性抗体是安进开发的Blincyto (Blinatumomab)。研发阶段进展最快的是罗氏的ACE-910，预计在2019年上市。
市场表现
Removab2012年销售额530万美元，随后就开始萎缩，2013年销售额只有270万美元；Blincyto在2014年销售额300万美元，2015年数据未披露，估计为7000万美元，2016年1季度披露销售额为2700万美元。
在研产品
本文统计了截止到2016年5月的114款双特异性抗体药物，按研发阶段统计如下(9款药物研发阶段未知，未列出)：
技术平台简介
最初的双特异性抗体直接把两种纯化后的单抗进行化学偶联得到，经过20年的技术发展，基因工程技术可以得到多达50多种的重组抗体formats，双特异性抗体技术同样发生了巨大变化。
现阶段最具发展潜力的双特异性抗体技术平台包括：tandAB、DART、BiTE、Dock and Lock、Bi-nanobody、CrossMAB、Triomab等。
双特异性抗体更多的是一种技术手段，原理大同小异，主要是通过不同的抗体工程技术来实现抗体药物设计的目的。因而在双特异性抗体的研发中涌现了一大批中小创新企业，本文共统计了59个双特异性抗体布局的企业：其中有34家中小企业开发了多大数十种双特异性抗体技术平台，另有16家跨国药企布局双特异性抗体领域，技术平台多来自收购签署中小技术的技术平台或展开相关项目的合作。国内经不完全统计有9家企业布局双特异性抗体，均处于临床前研究阶段，主要的企业包括：友芝友、天演药业、健能隆、信达生物(来自与Adimab、Epimab的合作)、Epimab等。友芝友的技术平台Ybody自主研发，在研产品均为依赖CD3介导的T细胞募集。健能隆的iTAB、Epimab的FIT-Ig均为自主开发。
天演药业的技术细节披露不多，从有限的侧面信息看其研发实力值得关注：创始人罗培志博士在双特异性抗体领域深耕多年，一起在斯坦福大学的同事后来成为Micromet (BiTE技术，安进收购)的总裁，罗博士自己则曾是Xencor (XmAb技术)最早的研究人员之一。2016年1月天演药业完成B轮2800万美元融资(金浦健康领投)。公司中文名“天演”取自严复《天演论》，英文名Adagene来自“adaptable”，取适者生存之义，体现了公司创始人的创新进取意识，也侧面反映了企业在抗体工程设计的核心技术，助推抗体药物开发与应用拓展的“进化”。后续研发进展值得关注。
Armstrong
“生物制药小编”公众号共同作者
小编公众号：Biopharm2016
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