解析注射微球市场的发展与现状
药剂学上将微球定义为药物溶解或分散于高分子材料中所形成的微小球体或类球体，因微球注射剂可延长药物的作用时间、减少用药次数、改善患者的顺应性的优点，已成为缓释注射剂研发的高大上。截止目前，全球已有十余个产品上市，产品主要是多肽和精神类药物。FDA批准的注射微球制剂如下表所示(不包括生物制品和植入微球产品，红色字体表示该产品已退市)。
利培酮微球
众所周知，精神病治疗周期长，患者拒绝服药，不按节律服药的现象非常严重，特定情况下还要施加强制措施，患者顺应性非常差。2周一次的利培酮缓释微球的上市，可以说是精神病治疗领域的一大突破。利培酮微球由Alkermes和杨森共同开发，于2003年获FDA批上市。2011年全球销售额达峰值15.8亿美元，随后下降，2015年为9.7亿美元，从样本医院的数据来看，利培酮微球没有打开中国的市场，年销售额只有几百万元。
纳曲酮微球
纳曲酮微球由Alkermes和Cephalon共同开发，2006年获批上市，用于治疗阿片类物质依赖症患者的复发。如使用普通片剂，须每日50mg，连续服用半年，患者顺应性很差，而纳曲酮微球只需一个月注射一次，提高的顺应性的同时改善了肝毒性事件的发生。市场方面，Vivitrol的销售额处于高速增长期，2015年的销售额为1.4亿美元。
亮丙瑞林微球
亮丙瑞林最早由武田开发，商品名为Leuplin，美国的DMF持有人是艾博韦，商品名为Lupron Depot。亮丙瑞林主要用于前列腺癌的姑息治疗，疗效最长可维持24周。市场方面，全球销售额在2011年达峰值，为16.6亿美元，2015年下降至12.7亿美元。国内方面，亮丙瑞林微球是唯一一个国产化的微球产品，北京博恩特和上海丽珠都已获批，目前亮丙瑞林微球已进医保，2015年的样本医院销售额达3.5亿元，而根据丽珠公开数据显示，贝依在2015年的销售额就已达3.2亿，与样本医院数据相差5倍。
曲普瑞林微球
曲普瑞林微球由Debiopharma开发，美国商品名是Trelstar，DMF持有人是艾尔建，其它地区商品名为Decapeptyl，DMF持有人是Ipsen。曲普瑞林微球的适应症与亮丙瑞林相似，疗效最长也可维持24周。市场方面，2012年销售额达峰值5.1亿美元，2015年的销售额4.4亿美元，根据样本医院数据显示，2015年曲普瑞林微球的销售额达2.5亿元。
艾塞那肽微球
艾塞那肽是一种GLP-1类似物，具有降糖效果显著、副作用小的特点，但其平均终末半衰期只有2.4小时，须一天2次长期注射给药。频繁地打针，使患者又爱又恨，艾塞那肽微球的上市，不但改善了患者的顺应性问题，而且提升了降糖效果。艾塞那肽微球由Alkermes和Amylin共同开发，是一种PLGA微球，商品名为Bydureon，Bydureon于2012年上市，2015年的全球销售额已达5.8亿美元。
奥曲肽微球
奥曲肽是一种生长抑素类似物，是肢端肥大症、胃肠胰分泌肿瘤的特效药物，但奥曲肽与其他多肽药物一样，生物半衰期非常短(消除半衰期只有1.7-1.9小时)，须一天注射三次，而且是长期给药，患者顺应性非常差。奥曲肽PLGA微球的上市，将给药周期延长至4周，优势不言而喻。奥曲肽微球是诺华的拳头产品之一，商品名为SandostatinLar，中文名译作善龙。市场方面， 2015年的全球销售额为16.3亿美元，诺华没有公布中国的销售数据，根据样本医院数据显示，2015年奥曲肽微球的销售额接近2800万元，相较中国的收入水平，一万一支的价格没有医保实在太贵。
帕瑞肽微球
帕瑞肽微球由诺华开发，商品名为Signifor Lar，2014年12月15日获批，用于不适合手术治疗或尚未治愈以及第一代生长抑素类似物控制不佳的肢端肥大症。帕瑞肽微球主打的也是缓释，给药周期是4周一次，目前诺华尚未公布相关的销售数据。
其它微球产品
Lumason和Definity都是造影剂，与上述微球产品(PLGA微球)不同的是Definity和Lumason是脂质微球，是一种类似于冻干乳剂的产品，主要的设计目的也与载药乳剂相似。市场方面，Lumason刚获批不久，暂无市场数据，Definity在2015年的销售额为1.1亿美元，这两个产品均未进入中国。
多肽药物大多生物半衰期较短，而且只能注射给药，顺应性方面存在着很大的问题，注射微球是最主要的解决手段之一。除此之外，对于一些精神类药品，制成缓释微球，可以解决用药的困难或药品的滥用问题。从第一个微球产品诞生至今已近30载，11个微球药物获FDA批准上市，其中奥曲肽、亮丙瑞林、曲普瑞林、利培酮和纳曲酮等5个产品上市时间超过5年，这些产品在2011年-2015年的平均累计销售额为24.3亿美元，其中平均每年9.7亿美元，市场效应已不亚于新分子实体。2015年，全球微球市场已达55亿美元，我国的微球市场正处于高速增长期，样本医院的微球市场是6.3亿元，而真实的市场可能已达30亿元。
在仿制药门槛不断被提高，新药研发成本日益增加的大趋势下，改良制剂是中小型创新的最优之路。做改良制剂开发，一则可以延长产品的生命周期，二则符合我国医院的用药习惯，三则独家品种，市场竞争压力小。绿叶制药(脂质体、微球)和泰德制药(注射乳、脂质微球)的成功，给我们启示就是做新制剂开发绝对地大有所为，尽管存在着太多的技术壁垒。但相对于全新分子开发，解决这些技术壁垒，不论从投入还是从耗时来讲，花费和风险都要小很多。丽珠和博恩特亮丙瑞林微球的上市，以及绿叶向FDA提交利培酮微球的NDA，说明注射微球并非所想的高不可攀。
Lijun Wei
作者邮箱：voyager88@163.com
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