制剂创新开启中小型企业的成功之门
2015年下半年以来，国家出台了一系列的政策，集中审评，临床自查，注册制度改革，仿制药一致性评价……给我们的感觉是国家在提高仿药的门槛，鼓励创新，但是拿着那点微薄的仿制药利润，我们连一致性评价都做不起，如何创新？相对动辄上亿的新分子开发，制剂创新或许是一条通向成功的捷径。2011年，全球先进释药系统(DDS)市场为1378亿美元[i]，2015年达1788亿美元[ii]，复合增长率为6.73%。1996年~2015年的20年间，FDA一共批准了143个缓控释片或胶囊，58个口服混悬液，8个注射混悬液，4个注射乳剂，8个注射脂质体，18个植入剂，32个透皮制剂，50个眼用制剂，67个吸入剂，11个注射微球[1]。这些产品中，不乏成功的佳作，部分产品的市场效益已不亚于新分子实体。
备注：[1]这些数据均基于本人的统计，统计的原则是2，3，4，5类NDA中出现的创新制剂，如果同一个产品两次或两次以上出现则只算一个，FDA目前还能检索到的退市药品则没有剔除，缓控释制剂中不包括肠溶片或胶囊，所有数据不包括疫苗、生物制品。
口服缓控释制剂
口服缓释制剂的研发可追溯到上世纪50年代，成熟于上世纪70年代，截止目前，已有200多个品种获批上市，根据BCC research数据，2009年全球缓释制剂市场为361亿美元，2014年预测值为458亿美元[iii]。虽口服缓控释制剂具有大量的上市品种，但市场效益却不及其特种注射剂和吸入剂，所以布局时要斟酌，立项要精准。目前国内的缓释片或胶囊批文已很多，技术难度较大的控释片国内也有多家企业获批，说明技术逐渐走向成熟，但在高技术难度的缓控释制剂开发方面，与国际上还存在不小的差距。由于近二十年来，治疗ADHD的新分子领域未见大的突破，只能在制剂方面推陈出新，哌甲酯的剂型改进，见证了近半个世纪以来的缓控释技术的发展，哌甲酯也是通过不断改进型永葆青春的老兵药物之一，2015年的全球销售额约30亿美元。
吸入剂
吸入剂是COPD和哮喘的首选剂型，近年来吸入胰岛素、胰高血糖素干粉吸入剂的研发成功，吸入多肽也是研究的热点之一。按照类型分，吸入剂可分为干粉吸入剂、气雾剂和喷雾剂等，相对气雾剂和喷雾剂，干粉吸入剂是一种更新的剂型，它不但可避免氟氯烷烃引起环境污染，以及氟氯烷烃相关不良事件的发生，而且使用方便，无需对患者培训，也无需使用储雾设备。近年来，FDA批准的吸入剂中，干粉吸入剂具有逐年提高的趋势。仅过去的三年中，FDA一共批准了12个吸入剂产品，其中粉雾剂就占9个。市场方面，2015年，全球吸入剂市场规模在300亿美元上下，我国市场为70-75亿人民币。目前国内的吸入剂市场基本被外企霸占，国内企业占有份额只有3%，天晴速乐是国内吸入剂的破冰之作，2015年销售额为2.4亿人民币。我国吸入剂市场巨大，未来几年内将保持高速增长。相较脂质体、注射微球，吸入剂的研发难度要小得多，非常适合中小型企业掘金。
眼科制剂
眼科制剂包括滴眼液和眼膏剂，1996年-2015年期间，FDA批准了50个眼科制剂，根据申报厂家来看，最多的是艾尔建、爱尔康、默沙东、瓦伦特和参天制药。2015年，全球眼科制剂市场为167亿美元[iv]，同比增加5%。国内方面，2006年-2012年间，我国滴眼剂市场从43.2亿增加到99.5亿[v]，复合增长率达14.9%。经过2010版GMP的整改，滴眼液行业经过的大洗牌，目前我国的滴眼液已经与国际接轨。但是相对国际滴眼液巨头，我们国内的滴眼液还存在不少差距。对于一些缓释或高粘度的滴眼液的灭菌问题，国内大部分厂家仍是束手无策。有技术需要突破的地方就有市场，愿意掘金的不妨一试。
包括注射乳剂、注射脂质体、注射微球和注射混悬液，虽然这些产品在FDA批准的新制剂产品中只占有很小一部分，但这些产品的市场效应是不可低估的。2015年，注射乳剂的市场规模约30亿美元，注射脂质体为12亿美元，注射微球为55亿美元，注射混悬液为38亿美元。相对其它剂型，这几种产品是技术壁垒较多，市场效益也最好。截止目前，我国脂肪乳产业已近成熟，已不适合无技术团队和生产线的企业布局，2015年注射乳剂市场约80亿人民币，脂质体和注射微球处于高速增长期，2015年的总销售额分别在18亿和30亿人民币左右。注射混悬液产品，国内还无一获批，FDA批准的8个产品中，可以找到5个产品的销售额，BYDUREON是一种含艾塞那肽PLGA微球，2015年销售额为5.8亿美元，INVEGASUSTENNA/TRINZA是帕利哌酮的长效制剂，2015年销售额为18.3亿美元，ABRAXANE是一种纳米粒，2015年销售额为9.7亿美元，ABILIFYMAINTENA是阿立哌唑的长效制剂，2015年销售额为3.3亿美元。
植入剂
20年间，FDA一共批准了18个植入剂产品，公布销售额的产品有5个，2015年的总销售额为22亿美元。阿斯利康的Zoladex是一种含戈舍瑞林的可降解PLGA微球，植入后最长可维持12周，2015年销售额为8.2亿美元，国内为7.7亿人民币。Endo的Vantas是一种含组氨瑞林的微球植入剂，使用的是体内相容的高分子控制释药库，植入后可维持一年，2014年的全球销售额为6.8亿美元，CFDA查询结果显示组氨瑞林未入中国。Implanon是一种含依托孕烯的植入剂，它使用了EVA包载药物技术，植入后可避孕3年。Implanon在2015年的销售额为4.5亿美元，国内2013年获批，暂无市场数据。目前，植入剂已有数家药企布局，宁波君安的碘-125植入治疗密封籽源已获批，深圳市思沃生命科技有限公司的纳曲酮植入剂、山东蓝金生物工程有限公司的卡莫司汀缓释植入剂和安徽中人科技有限责任公司的植入氟尿嘧啶获批临床。
透皮制剂
透皮给药制剂(TDDS)的最大优势在于：1)药物免受肠胃影响，避免首过效应，2)给药方便、患者顺应性好，3)具有缓释作用。自从1981年第一个透皮吸收制剂Transderm Scop上市以来，目前已有多种药物透皮给药制剂上市。1996年-2015年间，FDA一共批准32个透皮制剂，2012年全球透皮制剂的市场达320亿美元[vi]。目前，世界上已上市的透皮制剂主要是性激素，如雌二醇、睾酮，止痛药，如芬太尼，丁丙诺啡，酮洛芬，M受体阻断剂，如东莨菪碱、奥西布尼，中枢神经系统药物，如卡巴拉丁，司来吉兰，以及首过效应较强的药物，如硝酸甘油，可乐定等。国内透皮制剂市场繁杂，有200多家企业生产，但大部分是传统的膏药。对于新型透皮制剂，产品多为进口，国内企业布局不多。根据药智网查询结果，全国只有17个西药贴剂品种获批，巴布膏是2个，国内获批的企业更少屈指可数。从数据上看，我国透皮制剂市场增长迅速，规模已近100亿元。
创新制剂的立项
与NME的一次性创新所不同的是，制剂创新没有最好，只有更好，在一定时间范围内循序渐进，直到该药物在大时代的潮流中完全被突破性的新分子替代。DDS是一座非常巨大的金矿，尤其是在仿药门槛逐渐提高，竞争逐渐加大的今天。在制剂创新方面，国内的企业“跟风”的现象比较严重，一看到别人在哪儿赚钱了，就往哪儿扎堆。五年前是注射乳剂，近年来是吸入剂，过几年可能又是脂质体、微球？创新制剂的立项是综合评估目标药物的潜在优势、企业自身的情况、市场格局和国家政策动向的结果，切忌脑热跟风，产品一旦立项，便要坚定不移地走下去，否则会造成大量的资源浪费。国外已经有许多成功的案例，值得我们去学习，国内方面，绿叶和泰德也做得比较成功，也可以借鉴。
新药立项是一门很深的学问，好的项目值得公司为之头破血流，错误的立项会让企业深陷泥潭。DDS分为多个领域，我相信每个企业都能在其中找到自我，找到精准的目标和商机。在这个竞争日趋激烈的时代，剑走偏锋也许是一大制胜之道，难度越大的领域，越没人敢挑战，就越有市场，这与孤儿药研发的套路相似，但又与孤儿药研发不同。高难度制剂技术壁垒的挑战具有捷径——获取国际先进技术的授权。举个例子，杨森的两个抗精神分裂的重磅产品，利培酮和帕利哌酮，这两个产品的成功离不开Alkermes对Nanocrystal技术的授权，然而众所周知强生旗下有全世界制剂技术最强大的ALZA，为何不让ALZA直接开发？它给我们的启示是我们不能闭门造车，要拿一切能拿到的资源为我所用，北京博恩特亮丙瑞林缓释微球的技术合作就是一个很好的实例。
参考文献：
[i]黄胜炎，药物制剂新进展(2012)
[ii]BCC research，Global Markets and Technologies for Advanced Drug Delivery Systems(2016)
[iii]BCC research，Advanced Drug Delivery Systems: New Developments, New Technologies(2009)
[iv]数据来自Evaluate pharma
[v]中国滴眼液市场态势调研与发展规划研究报告(2013-2017)
[vi]国联证券，羚锐制药-600285.SH-深度报告：贴膏剂龙头踏上新征程
Lijun Wei
作者邮箱：voyager88@163.com
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