一半火焰，一半海水 | 国内生物类似药巡礼之EGFR单抗
继上一篇笔者盘点了阿达木单抗生物类似药(国内生物类似药产品线巡礼之"阿达木单抗")在国内的研发现状后，本篇继续盘点靶向表皮生长因子受体(EGFR)的单抗开发状况。
肿瘤细胞表面表达多种生长因子受体，如EGFR、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、转化生长因子受体(TGFR)和胰岛素样生长因子受体(IGFR)。EGFR信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。近年来靶向EGFR药物已成为肿瘤治疗的新热点。
靶向EGFR药物主要有两类：一类是作用于细胞内的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，主要包括吉非替尼、厄洛替尼及阿帕替尼等；另一类是作用于细胞外的单克隆抗体，如西妥昔单抗(cetuximab)、Panitumumab及EMD72000等。
有趣的是，EGFR靶向药物在多个方面呈现出火焰与海水般的反差，这也是虽然EGFR单抗在国内类似药中占最小的一部分，但笔者仍率先对其进行盘点的原因。从目前的情况来看，小分子药物的疗效要优于大分子药物；小分子药物的销售额远高于大分子药物；国外对EGFR大分子药物开发热情较低但国内却意外地相对较高，为而在EGFR这个靶点上呈现出诸多有趣现象，且从以下几个方面来解析：
EGFR结构与功能
EGFR是一种跨膜受体，由高度保守的胞内酪氨酸激酶区、胞外配体结合区和单链跨膜区组成，当配体结合区与配体结合后，表皮生长因子受体可由单体转化为二聚体，使得体内的酪氨酸激酶自身磷酸化，进一步激活下游的信号通路，从而最终导致细胞的增殖和生存。
然而EGFR却并不是一个好“对付”的对手，其快速突变的结构性质却给药物的开发带来了极大的挑战。
目前现已报道EGFR突变主要有如下几类：
（1）19位外显子突变主要是第746-752位密码子的缺失突变，导致EGFR蛋白中氨基酸序列丢失，改变了受体ATP结合囊(ATP-binding poke，ABP)角度，显著增强了靶向药物对肿瘤细胞的敏感性，该类突变占46%。
（2）21外显子的突变均为错义突变，突变主要发生在858位的L即精氨酸突变为R即亮氨酸(L858R)，此突变位点紧邻激酶活化环(activation loop)中高度保守的模体，增强了肿瘤细胞对EGFR—TKI的敏感性，该类突变占40%。
（3）其他位点的突变约占14%。上述EGFR突变多靠近ATP结合位点，因而影响受体的激酶活性，使细胞处于持续的活性状态，导致细胞异常增殖及抗凋亡。
EGFR靶向药物开发现状
自1962年，Stanley Cohon首次发现EGF以来，EGFR是目前研究最为深入的靶向药物靶点之一。
EGFR药物开发简史
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具体来讲，截止到目前，全球范围内共有3个EGFR的单克隆抗体获批，涉及的适应症包括头颈癌、直肠癌和非小细胞肺癌等。这其中，于2004年上市的西妥昔单抗(Cetuximab)算是较为成功的药物，并不仅仅由于其曲折而又传奇的上市道路，更在于其出色的临床效用。西妥昔单抗(Cetuximab)，商品名爱必妥(Erbitux)，是一种以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的人鼠嵌合IgG1单克隆抗体，主要适应症为结肠癌和头颈部癌症。该单抗由ImClone开发，百时美施贵宝、默沙东和Serono三家公司联合销售，因其疗效确切，副作用小等优点，2009年和2010年的产值已分别达到了25.7亿和32亿美元。核心专利为US6217866B1和EP0359282，美国专利到期时间2015.06，欧洲专利到期时间2014.09。
目前上市的EGFR单克隆抗体药物
但是EGFR小分子抑制剂方面，却极为热闹，表现出火焰般的热情。与大分子药物作用EGFR胞外区域不一样的是，这些小分子药物均竞争性地结合EGFR胞内的酪氨酸激酶活性，因此被特定地称为EGFR-TKI。早期，Gefitinib和Erlotinib等药物在肺癌上表现较强的疗效。同时，随着EGFR耐药性的出现，第二代和第三代的EGFR-TKI也接连被研发成功。此外，目前在研阶段也有很多不同类型的EGFR-TKI在进行临床试验。这其中，我们也不乏看到中国药企的身影，贝达药业作为我国首个EGFR-TKI在肺癌治疗方面表现不俗，同时其他如齐鲁也有产品走向临床，表现出较强的市场活力。
国内EGFR单抗类似药开发现状
虽然全球市场EGFR单抗开发热情度较低，但是在遥远的东方这把火焰烧得还算旺盛。百泰生物的泰欣生作为全球首个EGFR人源化单抗，光是结构形式就已经足够吸引眼球，再加上确实其头颈癌具有一定治疗疗效，其临床价值不断在加大。公司董事长白先宏为原国家科委社会发展司副司长、中国国际科学中心主任，在科技部工作时参与了与古巴生物医药科技合作的项目，并多次率团前往古巴考察生物医药技术。2000年8月，中古合资成立了两国间生物医药领域最大的合作项目百泰生物药业有限公司，白先宏成为该公司董事长兼总经理，随后在其的推动下使尼妥珠单抗顺利在中国上市，近几年销量稳步爬升，去年达到5亿人民币左右的销售额。
因此，从某种角度来讲，尼妥珠的上市应该是为国内EGFR单抗铺就了较好的道路，培育了一定的市场。目前，据不完全统计国内共有20家在研EGFR单抗类似药。其中，康宁杰瑞和张江生物的西妥昔单抗已经推进到Ⅲ期，算所有项目中最为快速的。同时，神州细胞的重组全人源抗人EGFR单克隆抗体注射液也进入了临床Ⅰ期。其他， 共有11家单位递交了西妥昔和帕尼单抗的IND申请。比较有趣的是，好几家单位均把EGFR单抗作为自己涉足生物制药行业的第一个项目，如科伦生物和智翔等，从另一侧面进一步表现出中国药企对这个靶点的独特偏好。
这其中有两家不得不提的是津曼特生物和复宏汉霖，在去年9月举行的BIOSUMMIT上，两家单位不约而同地公布了自己EGFR单抗相关的数据，而且都是进行相关结构优化的第二代抗体。复宏汉霖的CXSL1500131为第二代西妥昔单抗，CDR区进行了人源化优化，提高了亲和性，敲除了CDR区的糖基化位点，减少了免疫原型，药学方面数据均优于西妥昔单抗，抗肿瘤活性明显高于第一代EGFR产品。
随后在原EGFR单抗基础上，他们又进一步开发了无岩藻糖版本的抗体。由于爱必妥通过竞争性抑制EGF和TGFα等配体与EGFR的结合，从而达到抑制细胞生长，诱导凋亡。但是如果患者存在EGFR信号通路下游的K-ras基因激活突变或B-raf基因激活突变，使用爱必妥几乎没有效果。HLX07无岩藻糖版本在KRAS和BRAF基因突变的肿瘤细胞中，比原版本抗体的响应率高出很多，ADCC的有效提高对某些突变基因的肿瘤细胞也有抑制作用。此外，ADC版本的EGFR单抗在对Erbitux具有抗药性的的肿瘤细胞中也具有一定的响应率，显示了较强的临床价值。
津曼特的JMT101则是对糖基化的末端进行了相关修饰，相对于Cetuximab，亲和力提高了六倍左右，但ADCC活性基本一致。同样，数据显示津曼特的JMT101+小分子CPT-11的联用情况下，抗肿瘤活性明显增加，也具备开发ADC药物的潜力。
结语
可以说EGFR这个靶点，是目前为数不多的小分子和大分子均有产品的靶点，可以作为一个范本，多方面来比较小分子药物和大分子药物的临床效用，全方位的体现两种药物内在的优势和劣势。
一、大分子仍具有自身优势
EGFR小分子药物由于穿透性强的特点，在肺癌上体现出极强的临床优势。但是在其他EGFR高表达的肿瘤，如头颈癌和肠癌上，大分子药物仍具备更强的治疗效用。如何有效发挥大分子药物的ADCC功能和半衰期长的特点，是大分子药物能否“打赢”这场战争的关键点，也是下一代EGFR抗体药物的重点，可以进一步扩展到EGFR突变型的肿瘤中。此外，如果Antibody-scaffold药物在加强肿瘤穿透性的同时，进一步减少免疫原性等其他问题，是否可以在肺癌上可以和小分子药物一较高低值得期待。
二、从EGFR单抗看中国药企机会较大
在世界范围内，因为投入更多热情，中国药企在EGFR上相比其他靶点算走得更远的，前有泰欣生作为首个EGFR人源化单抗上市，后有津曼特生物和复宏汉霖等的下一代EGFR单抗。可以毫不夸张的说，这个靶点将是我国赶超其他市场最大的利器，我们期待这些产品终能开花结果，为中国生物医药写下浓重的一笔。
下期请看： 形相同、界无疆 -- 国内生物类似药巡礼之VEGF单抗
医药局外人
"生物制药小编"公众号共同作者
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