【IP新药说】第4期：全球首批NS5A抑制剂类抗丙肝药物Daklinza®Daclatasvir
药物概况
2014年，是一场全球新型抗丙肝复方药物开发的竞赛，吉利德的复方药HARVONI®和艾伯维的复方药VIEKIRA PAK®相继上市，而BMS却是将Daklinza®和Sunvepra®两个单药同时上市，这是否意味着BMS退出了这场复方药物竞争，而改用单方？另据官方报道，BMS是以两个单药来申请的NDA，美国FDA曾授予Daclatasvir和Asunaprevir联合治疗方案为突破性疗法，然并卵，最终只有Daclatasvir在美国上市。同吉利得与艾伯维的复方方案相比，Daclatasvir与Asunaprevir的复方疗效上亦并无显著的优势，这或许是BMS选择放弃二者复方最主要的原因。并且，BMS放弃了Asunaprevir在欧美的上市申请，BMS转而主要扩张单药的市场，Daklinza®其活性成分Daclatasvir是第一代强效的NS5A 复制复合体抑制剂，于2014、2015年相继在欧美上市。
下面我们来看看BMS如何对Daclatasvir进行专利布局。
Daclatasvir的化合物专利情况见表2。BMS于2007年8月以PCT方式申请国际专利并于2008年2月公开 （公开号WO2008021927A2），而后进入国家阶段在30多个国家进行了申请，并陆续在日本、美国、欧洲、中国等获得授权。在美国和日本两个主要市场，BMS对Daklinza®的化合物专利申请策略是以结构式专利（母案）+结构通式专利（分案）的方式来申请，且两个母案专利均获得了延长期。美国化合物专利（US8329159B2）保护期延长249天，至2028/4/13；日本化合物专利（JP5235882B2）保护期延长至2028/11/6。
在欧洲和中国，其化合物则是以结构通式来保护，化合物专利EP2049522B1、CN101558059B保护期均是到2027/8/9。此外，美国化合物专利分案中还申请了适应症专利US8900566B2，中国的化合物专利分案申请了盐类专利CN104447707A。
Daclatasvir原研外围专利申请
目前对于丙肝的治疗，独步难行，其治疗方案均是联合用药为主，因此BMS重点布局了联合用药的专利申请。国际专利WO2011046811A1申请保护Daclatasvir与Asunaprevir的复方组合物，目前已进入中国，处于实审状态。Daclatasvir外围专利的申请（见表3）。
此外，BMS还布局了Daclatasvir的晶型和盐类专利（WO2009102325A1、WO2009020828A1），制备合成方法专利（WO2009020825A1），以上专利均已进入中国国家阶段并获得授权，详见表4 Daclatasvir在中国的专利保护情况。
表3 Daclatasvir国际专利申请的技术统计（专利族）
值得关注的是，国际专利WO2012018829A1申请保护Daclatasvir、Asunaprevir和另一种HCV聚合酶抑制剂的复方组合物，此专利也已进入中国并获得了授权（授权公告号CN103153280B），其主项权保护的是Daclatasvir、Asunaprevir 和 Beclabuvir 组成的三药复方组合物，这是一种HCV NS3/4A、NS5A和NS5B三靶点联合治疗的复方药物，BMS在第24届亚太肝病研究协会年会上公布了其治疗基因1型慢性丙型肝炎的三期临床研究结果，结果显示其对基因1b型初治患者的疗效显著（SVR24：98%）。在放弃了复方Daclatasvir/Asunaprevir的情况下，这款三联复方药或许是BMS重振其丙肝治疗药物领域至关重要的新品？事实上，专利CN103153280B的授权并非一帆风顺，鉴于先前申请的CN102655873A已公开了复方Daclatasvir/Asunaprevir组合物技术，其三联复方组合物的创造性（显著的进步）受到审查员的质疑，而专利CN103153280B的美国同族专利（US20120196794A1、US20140235617A1）和日本同族专利（JP2013535487A）已被驳回，可见其稳定性并不乐观。BMS在抗丙肝药物市场可谓任重而道远。
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