胰岛素研发状况分析及市场前景展望
在物质生活得到不断满足的今天，糖尿病成为人们“甜蜜的烦恼”，在Ⅰ型糖尿病和口服降糖药无法控制血糖的Ⅱ型糖尿病的治疗领域，胰岛素具有不可替代的作用。自上世纪20年代胰岛素被发现至今，胰岛素已经发展到第三代，第一代为动物胰岛素，第二代为重组人胰岛素，第三代为重组人胰岛素类似物。按照胰岛素的作用时间长短可以分成三类：速效胰岛素，其主要用于餐后血糖控制；中效和长效胰岛素，其主要用于长期血糖控制，以减少注射次数，降低血糖峰谷波动，因此中长效胰岛素又统称基础胰岛素。
1. 已经上市的胰岛素
1.1 甘精胰岛素(Insulin glargine)
甘精胰岛素由赛诺菲（SNY）研发，于2000年4月获FDA批准，商品名为Lantus。甘精胰岛素是一种重组胰岛素，结构为A21-Gly-B31-Arg-B32-Arg-insulin，由于B链末端两个精氨酸的接入，碱性显著增强，弱酸性的甘精胰岛素注射液，注射到弱碱性人体皮下后析出，再缓慢释放，平稳降糖。临床药理学的研究表明，静脉注射等剂量的甘精胰岛素和人胰岛素，效价相同，每日只需注射一次。2008年6月，旧金山ADA第68届学术会上，SNY公开了一项为期5年四期临床研究数据，在受试的1017名患者中，甘精胰岛素疗效方面不劣于中性低精蛋白锌人胰岛素，实验组和对照组均实现平均空腹血糖7.7mM的终点，与对照组相比，受试组患者低血糖幅度小0.21%【1】。同样发布在2009年6月的数据表明，甘精胰岛素的低血糖发生率相比中性低精蛋白锌人胰岛素要低。由于疗效确切，甘精胰岛素上市以来取得了非常好市场反响，2014年，销售额达85亿美元，2015年由于欧元贬值，美元销售额下降。随着化合物专利到期，FDA于2014年8月批准了礼来和勃林格殷格翰的甘精胰岛素仿制药，商品名为Basaglar，三星和默沙东的甘精胰岛素仿制药MK-1293也进入了三期临床。中国方面，甘李药业突破了赛诺菲的专利，取得了上市销售权。另外多家公司也向CFDA提交了仿制药申请，走在最前沿的公司包括通化东宝，珠海联邦等。然而，SNY也不会“坐以待毙”，其推出了新一代甘精胰岛素，商品名为Toujeo，该产品已经在2015年2月25日获得FDA批准。Toujeo是一种含甘精胰岛素的新制剂，Toujeo的获批，是基于EDITION临床项目的数据，结果显示，Toujeo降血糖疗效媲美来得时，低血糖(hypoglycemia)发生率显著降低【2】。
1.2 地特胰岛素(Insulin detemir)
地特胰岛素由诺和诺德(NVT)研发，2005年1月获FDA批准，商品名为Levemir。地特胰岛素也是一种长效胰岛素，结构特征为去掉B链30位的脯氨酸，29位的赖氨酸接上一个含14个碳的脂肪链。由于脂肪链的接入，提高了胰岛素的疏水性，注入皮下后析出形成六聚体，而缓慢释放，不但如此，地特胰岛素与血浆蛋白结合率高达98%，大幅降低了血浆消除速度。地特胰岛素上市以来也取得非常好的成绩，2015年销售额达到27.5亿美元【3】。2007年，一项PREDICTIVE研究发表在Diabetes Obes Metab杂质上，研究人员对原先只口服降糖药的一千多名Ⅱ型糖尿病患者分为三组，第一组使用地特胰岛素治疗（n=1321），第二组使用中性低精蛋白锌人胰岛素治疗（n=251），第三组使用甘精胰岛素治疗（n=260），在实验期间受试者可自由口服降糖药，3个月后，地特胰岛素治疗组总体、白天和夜间低血糖发生率分别降低了84%，80%和90%，且无严重的低血糖发生。三组患者的HbAlc分别降低1.29%，0.60%和0.59%，空腹血糖分别降低58.1，29.1 和24.6 mg/dl，三组患者平均体重降低了0.9kg【4-5】。
1.3 德谷胰岛素(Insulin degludec)
德谷胰岛素由NVT研发，2013年1月获EMA批准，商品名为Tresiba，美国方面，FDA最初拒绝批准德谷胰岛素上市，要求NVT提供心血管风险评估的临床数据，2015年9月25日FDA终批准了德谷胰岛素上市。德谷胰岛素也是一种长效胰岛素，结构特征为去掉B链30位的脯氨酸，29位的赖氨酸上接了一个16元酸。相比地特胰岛素，德谷胰岛素的疏水性更强，作用时间也更长。德谷胰岛素是诺和诺德未来的主打产品。在2012年10月，NVT将5个三期临床研究的数据在欧洲糖尿病研究协会第48届年度会议上公布，结果表明德谷胰岛素比甘精胰岛素更能改善HbA1c水平，空腹血糖显著降低20％，昼夜血糖波动降低31％【6】。2012年6月的ADA第 72届学术会上，NVT又公布了三项临床试验数据，结果表明德谷胰岛素在疗效上不劣于甘精胰岛素，而且能将空腹血糖控制得更低【7】。市场方面，德谷胰岛素2015年销售额首次超过2亿美元，市场表现不如NVT的预期。
1.4 赖脯胰岛素(Insulin lispro)
赖脯胰岛素由礼来(LLY)开发，于1996年1月获得FDA批准，商品名为Humanlog，赖脯胰岛素是一种胰岛素B链上第28位和第29位氨基酸互换的产物，正因为两个氨基酸的互换，减弱了单体间的相互作用，皮下注射后主要以单体形式存在，吸收迅速、起效快、消除更快，用于餐后控制血糖。赖脯胰岛素约给药后15min起效，与普通人胰岛素(30-45分钟)相比，赖脯胰岛素起效更快，作用时间更短。Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者中的临床试验表明，与可溶性人胰岛素相比，赖脯胰岛素降低餐后高血糖效果更好。2015年，赖脯胰岛素的销售额达28.4亿美元。
1.5 门冬胰岛素(Insulin aspart)
门冬胰岛素由NVT研制，于2000年6月获得FDA批准。结构特征为人胰岛素B链28位脯氨酸被天门冬氨酸取代，减弱了溶液中胰岛素分子间的结合强度，使分子的聚合减少，从而迅速地解离为单体。皮下注射后10～20min内迅速起效，并在45min达峰，较普通人胰岛素吸收更快，起效、达峰及持续时间短。在门冬胰岛素的基础上，诺和诺德又开发了双时相预混门冬胰岛素，其主成分是可溶门冬胰岛素与精蛋白门冬胰岛素不同比例的组合物，继而实现了既速效又长效地降糖，减少了给药次数。Novolog mix 70/30 是30%可溶门冬胰岛素，70%为精蛋白胰岛素，该产品2001年11月获得了FDA批准，类似的产品Novolog mix 50/50 也于2008年8月获得FDA批准。除此以外，诺和诺德又开发了新型双时相预混胰岛素，主成分为门冬胰岛素和德谷胰岛素的混合物，2013年获得EMA批准，商品名为Ryzodeg。
1.6 谷赖胰岛素(Insulin glulisine)
谷赖胰岛素由SNY研发，2004年4月FDA批准上市，商品名为Apidra。其结构特征为B链29位的赖氨酸被谷氨酸取代， 3位的门冬氨酸被赖氨酸取代，减少胰岛素六聚体和二聚体的形成，提高单体稳定性，皮下注射后易吸收，起效快。此外，赖谷胰岛素起效快，可在餐前15 min或餐后20 min后皮下注射，以控制餐时血糖升高，目前该产品尚未在中国上市。谷赖胰岛素的市场表现一般，2014年和2015年的销售额分别为4.5亿和4.4亿美元。
1.7 其它胰岛素
除了以上三代胰岛素外，在市面上销售的胰岛素还有为人胰岛素和动物胰岛素。根据人胰岛素在与精蛋白或珠蛋白结合后能延长作用时间，又衍生出精蛋白人胰岛素和珠蛋白人胰岛素。动物胰岛素是一代胰岛素，由于相容性不及人胰岛素和病毒的风险，发达国家基本已经淘汰。
2. 胰岛素新制剂
2.1Exubera
Exubera是Nektar Therapeutics 和辉瑞公司开发，2006年1月获FDA批准的吸入人胰岛素制剂。相比皮下注射赖脯胰岛素，Exubera血药浓度达峰时间更快。对2500例Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者平均连续20个月的有效性和安全性研究结果显示，Exubera在控制血糖的疗效可与注射胰岛素媲美【8】。对口服降糖药不控制血糖的Ⅱ型糖患者采用Exubera治疗，结果显示Exubera可改善对血糖控制，此外，患者对Exubera治疗的满意度和可接受性好。吸入给药相比皮下注射减少了患者的痛苦，但是Exubera的生物利用度仅相当于皮下注射人胰岛素的10%【9】，而且有导致肺癌的风险。由于销量的不理想，辉瑞在2007年10月宣布终止销售Exubera。
2.2 Afrezza
Afrezza由Mannkind公司开发，于2014年6月获FDA批准的又一个吸入型人胰岛素制剂。Exubera的撤市，给吸入胰岛素的研发蒙上了阴影，FDA批准Afrezza，实在让人瞩目，相对Exubera，Afrezza有了很大的提高，Afrezza在给药后12~15min，血药浓度就可达峰值，生物利用度相当于皮下注射门冬胰岛素的30%。在3017例糖尿病患者(其中包含1206例Ⅰ型糖尿病患者)参与的安全性和有效性临床试验中，Ⅰ型糖尿病患者参与的一项比较Afrezza和门冬胰岛素分别与基础胰岛素联用的疗效对比结果显示，基础胰岛素和餐时Afrezza联合治疗24周后可明显降低HbA1c水平，尽管Afrezza降低HbA1c的幅度不及门冬胰岛素，但已达到预先设定的0.4%非劣效性边界，而在Ⅱ型糖尿病患者中进行的Afrezza和安慰剂吸入分别与口服降糖药联用的疗效对比研究显示，Afrezza联合口服降糖药治疗24周后可显著降低HbA1c水平，降低幅度大于安慰剂组【10】。市场方面，2015年销售额仅8百万美金，而且SNY已宣布放弃Afrezza的代理权，市场前景堪忧。
3. 胰岛素的研究状况
胰岛素从发现至今约有100年的历史【11】，人们对胰岛素的探索与创新从未停止，速效化、长效化和实现非注射给药是胰岛素研发的主流思想。由于新胰岛素分子研发难度较大，目前处在临床2期和3期的项目多为现有胰岛素的新型制剂。分析这些胰岛素新制剂不难发现，胰岛素给药方式已经出现了多元化，包括干粉吸入，口服胶囊和透皮制剂，其中口服给药是研究者的终极追求，研究难度也最大。口服胰岛素需要解决胃酸，消化酶破坏，吸收率低，肝首过效应等一系列的难题，只有这些难题被成功解决，生物利用度低，个体差异大的难题才能随之解决。丹麦财经日报《博森》2013年10月7日报道，诺和诺德将斥资36亿美元用于口服胰岛素的研发，而目前口服胰岛素走在最前沿的公司为以色列的Oramed，其ORMD0801已经进入2期临床B阶段。经Clinictrails检索，处于临床2期和3期试验的胰岛素产品如下表所示：
4. 胰岛素市场分析与展望
据世界卫生组织2013年官方数据，全球糖尿病患者有3.47亿人【12-13】，到2030年全球糖尿将会成为第七大死因，胰岛素作为糖尿病治疗最重要的药物，其市场占到降糖药市场的55%，2014年市场规模约230-240亿美元，五年复合增长率为5.62%，且近年来有放缓的趋势。全球胰岛素市场中，三代胰岛素市场占有率超过80%，其中中长效胰岛素占47.8%，增速也最快。2015年，全球胰岛素市场基本被NVT(40.1%)、SNY(38.9%)和LLY(18.0%)三家公司瓜分，其它公司的总份额只有3%。三巨头中仅礼来没有上市的三代长效胰岛素产品，PEGlispro是聚乙二醇修饰的赖脯胰岛素，是礼来未来长效胰岛素的希望，最新的临床数据显示，PEGlispro疗效优于赛诺菲的甘精胰岛素，与此同时赛诺菲和诺和诺德又分别推出了Toujeo (U300)和德谷胰岛素，这些产品在未来10将剧烈冲击胰岛素市场，届时Lantus独大的格局将被打破。
中国现有糖尿病患者9240万人【14】，而且随着近年来物质生活水平的提高发病率不断增加，我国胰岛素市场非常巨大。2015年样本医院胰岛素用药金额达15.3亿人民币，5年复合增长率为8.42%，市场销售总额近200亿元，即便按5%的复合增长率预计，2020年的胰岛素市场将达250亿元。市场格局方面，NVT、SNY和LLY垄断的现象比较严重，其中NVT占有率最大，超过55%，销售总额达110元[1]。由于胰岛素研发资金投入大，技术难度高，胰岛素从研发到生产需要攻克工程菌基因重组、催化酶生产、产品发酵和纯化、化学结构修饰(部分产品)、质量和成本控制等一系列的技术难题，所以胰岛素产品被国外巨头垄断的现象比较严重，但是胰岛素广阔的市场前景和高额的利润，看得国内诸多公司眼馋，它们已将重金砸向胰岛素的研发和仿制领域，最近几年已取得不小的成就，2015年通化东宝的甘舒霖取得13.7亿元的销售收入，甘李的长秀霖也卖到10.5亿，珠海联邦未公开优思灵2015的销售额，估计在3-4亿之间，在不久的将来，我国的胰岛素市场必将逐渐实现多元化。
参考文献
1. Sanofi，New Diabetes Compound AVE0010 Showed Clear Dose Response Results WithOnce-A-Day Injection in Phase IIb Study，68thADA’s Annual Scientific Sessions，June，2008，in San Francisco.
2. Sanofi， http://en.sanofi.com/Images/36703_20140614_ADA-Toujeo_en.pdf
3.诺和诺德2013年年报：http://www.novonordisk.com/default.asp
4. Meneghini LF, Rosenberg KH, Koenen C et al.Insulin detemir improves glycaemic control with less hypoglycaemia and noweight gain in patients with type 2 diabetes who were insulin naive or treatedwith NPH or insulin glargine: clinical practice experience from a Germansubgroup of the PREDICTIVE study.DiabetesObes Metab. 2007; 9(3):418-27
5. 罗惠辛，宋淑萍，地特胰岛素研究进展，医学综述，2012；18(4)：600-603
6. Novo nordisk，Investigational insulin degludecshows 43% lower rates of night- time hypoglycaemia than insulin glargine in a2-year study investigating 1,030 people with type 2 diabetes who had notpreviously used insulin，Diabetes (EASD) 48thAnnual meeting,10 2012 in Berlin
7. Novo nordisk，Novo Nordiskinvestor and analyst event，72th ADA’s Annual ScientificSessions，June，2012，in Philadelphia.
8. FDA批准第一个胰岛素干粉吸入剂Exubera上市，中国医药工业杂志信息广场，2007；(37)3：A32
9. FDA，clinical Pharmacology andbiopharmaceutics reviews，www.fda.gov
10 .Afrezza 说明书
11.薄涛，侯建华，王翠艳等，重组胰岛素研究进展，天津医科大学学报，2005；11(1)：150-153
12. 世界卫生组织官网：http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/zh/
13. Danaei G, Finucane MM, Lu Y et al. National, regional, and global trends in fasting plasmaglucose and diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of healthexamination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2.7million participants. Lancet, 2011, 378(9785):31–40.
14. YangW, Lu J, Weng J et al.Prevalenceof diabetes among men and women in China.N EnglJ Med. 2010,362(12):1090-101
[1]该数据包含港澳台，按2015年平均汇率计算
Lijun Wei
作者邮箱：voyager88@163.com
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