【专利悬崖榜】第2期：新药篇之2017
专利悬崖（Patent cliff）是指一个专利保护到期后，依靠专利保护获得销售额和利润的企业会一落千丈，这在NCE新药产品中表现尤为明显，专利保护期是制药产品生命周期的重要一环，核心专利到期常常使得市场销售额如悬崖一样。
药渡专利荟之【专利悬崖榜】系列将细数2016-2020年化合物专利即将过期的全球主流NCE新药，本期作者关注年份—2017.
排行榜! ——2017
根据药渡网收录的全球主流市场上市NCE新药，我们统计了2017年，化合物专利在中国即将到期的新药，见下图（参考数据见表1）.
概览——18个在专利悬崖边缘
2017年，化合物专利在中国即将失效的NCE新药有18个之多。
药品年销售额超过10亿美金的药物有3个，即通常我们所认为的“重磅药物”，分别为：Gilead的富马酸替诺福韦二吡呋酯、BMS的硫酸阿扎那韦以及Celgene的来那度胺，且都在中国上市销售。
其中，富马酸替诺福韦二吡呋酯的化合物专利在产品首次上市后的市场保护最长，达16年！
销售额最高的是Celgene的来那度胺了，仅2015年的销售额就达到58亿美金！
重点药物观察——Lenalidomide
来那度胺（Lenalidomide）是美国Celgene公司开发的新一代抗肿瘤药，属于TNF-α抑制剂，主要用于治疗骨髓增生异常综合症和多发性骨髓瘤。
2005年12月27日来那度胺通过快速审批程序经美国FDA批注上市，之后分别在欧洲、日本、中国等药品主流市场成功上市。另外，美国FDA和欧盟EMA分别在2015年2月17日和2月20日相继扩展了来那度胺的治疗适应症—和地塞米松联合使用作为一线用药治疗多发性骨髓瘤，更加说明来那度胺已经取得了全球范围内医生和患者的广泛认可。
根据Celgene公司年报显示，来那度胺2013年销售收入42.8亿美元，2014年全球销售额达到49.8亿元，增长率为16.4%，来那度胺的全球年销售额预计5年内将再翻一番，至2020年年售峰额或高达100亿美元！成为未来全球最受关注的重磅产品。
化合物专利的争议
来那度胺，作为一个药学背景IPer，还有个名字耳熟能详——沙利度胺，不认识？这可是一个众所周知、而又令人心惊胆战、后怕无穷的药物（此处省略3000字，请直接在某度搜索。。。）
来看这两个相似的名字，相似的结构：
（注：沙利度胺，又名反应停，20世纪50年代最先在德国上市，主要用于治疗妊娠反应，但是引发了全球以往极其罕见的上万例海豹肢畸形儿，被称为药学历史上的灾难，也促成了世界药品史上最著名、最重要的法案《科夫沃—哈里斯修正案》，是药物安全性评价的里程碑式的进步）
那么问题来了，到底来那度胺有没有化合物专利保护呢？初步检索：
原研Celgene公司于1997年涉及来那度胺的化合物结构的专利，名为“取代的2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-邻苯二甲酰亚胺和-1-氧异二氢吲哚及降低肿瘤坏死因子α的方法”的专利（申请号CN97180299.8），并于2003年在中国获得专利权。
初步分析：
公开版本中的权利要求1的马库氏定义的化合物中包含来那度胺；
授权版本中的权利要求1中的马库氏定义的化合物，由于取代基范围的影响而没有包含来那度胺，也就是说独立权利要求并没有保护来那度胺；
授权版本从属权利要求4中，具体列出的化合物中包括了来那度胺。
顿时，难道小编了：
在授权版本中，权利要求4是对权利要求1的进一步限定，而来那度胺并不在权利要求1所包含的技术方案中，那么权利要求4的保护范围是否包括了来那度胺呢？
似乎存在两种不同的观点：
来那度胺不受专利保护！原因是独立权利要求1中没有来那度胺，而权利要求4作为权1的从属权利要求，即使列入其中也不能被保护......
来那度胺受专利保护！可以认为权4为假从属，实际为独立权利要求，其保护范围不受权1限制......
进一步检索：
该专利申请竟然有多个无效请求：
2009年，无效请求人对该专利提出无效请求，理由为权利要求1相对于证据1不具备创造性，专利权人提交了权利要求书的修改替换页，对原权利要求文字和标点作出了修改，经请求人同意后，合议组最后做出决定：在专利权人于2009年4月7日提交的权利要求书的基础上维持第97180299.8号专利权有效。
2013年，该专利申请再次被无效，同年11月份，专利复审委作出第21646号无效决定：宣告专利权全部无效！。
2016.4.11，国家知识产权局专利局发出了最新的无效宣告案件结案通知书，尚未公开结果......
看中国企业如何挑战来那度胺
目前，国内尚无国产来那度胺制剂上市，仅有美国Gelgene公司的进口产品销售。原研公司在中国对来那度胺进行了较为缜密的专利布局，包括制备方法专利和晶型专利等外围关键专利，陆续保护到2024年。鉴于此，若要开发来度胺，要么继续挑战要么避开原研合成方法及晶型，开发出新的合成路线及新的晶型。其中：
南京卡文迪许生物工程技术有限公司（双鹭药业参股公司）
发明了一条全新路线来合成来那度胺，该发明于2009年提交申请（申请号CN200910142160.9），并已获得授权（授权公告号CN101580501B）。另外，该公司还发明了来那度胺的三种新的多晶型物I、II、III。该发明已于2009年10月提交了申请（CN200910210392.3）,该专利目前已经授权(授权公告号CN101696205B)。
北京双鹭药业股份有限公司
在有原料药基础上，申请的来那度胺制剂已完成验证性临床研究并于2014年11月18日在国内第一家申报生产，目前已进入药审中心审评。
也就是说，南京卡文迪许公司通过不同的技术方案绕开了Celgene公司的晶型和合成方案专利限制，为其联合北京双鹭药业共同开发的国产来那度胺制剂规避Celgene专利壁垒的同时，布局了外围专利。
同时，使北京双鹭开发的来那度胺卡点到了化合物专利过期的时间（2017），相较其他企业产品上市的提前了近7年时间（考虑到原研外围专利保护至2024）。
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