新型抗血栓药Zontivity®国内专利分析
一、基本信息
二、项目背景
心血管疾病已成为全球致死与致残的首要原因。据统计，全球每年约有2600万人死于各类血栓性疾病，我国心肌梗塞和脑卒中的念发病率分别为109/10万和120/10万，仅缺血性脑血管疾病患者就达700多万。血栓性疾病发病率与死亡率多年来一直居高不下，成为威胁人类健康和生命的头号大敌。有数据显示，我国心肌梗塞患者院内死亡率为8%，位居疾病排名第二位。预计到2030年，我国心肌梗塞患者将达2300万，将会给家庭和社会带来严重的经济负担。
血小板的激活和聚集导致血栓形成及下游出血。粥样硬化斑块破裂引起内皮损伤后，血小板粘附于内皮下基质并互相聚集，形成一个趋血栓阻塞性的表面后，进一步引起血管的阻塞。大量详实的循证医学证据表明，抗血小板药物可以显著降低急性心肌梗塞的发病率和死亡率。尽管已有大量临床医学证据证实阿司匹林抗血栓的有效性，但约有10%-20%患者在使用该药5年内仍可复发血栓事件。尽管血液毒性更低，且每日仅需给药一次的氯吡格雷在临床上已逐渐替代噻氯吡啶，但氯吡格雷为一前体药物，需在肝脏经代谢成活性形式后才能发挥抗血小板作用，故起效慢，且具有个体差异，甚至对部分患者无效的缺点。
阿司匹林与氯吡格雷的联合使用是目前冠心病血小板治疗的标准组合。临床试验证实，双重抗血小板药物治疗对动脉血栓事件的预防显著优于单用阿司匹林。然而，联合用药导致的出血并发症的增加以及日益受到重视的阿司匹林和氯吡格雷抵抗，使目前的双重抗血小板治疗难以满足现有临床需求。基于此，寻求新的抗血栓药物是当今的热点问题。
硫酸沃拉帕沙属三环苯基吡啶类药物，可选择性、竞争性抑制剂PAR-1。硫酸沃拉帕沙具有口服吸收迅速，生物利用度较好，可剂量依赖性地抑制血小板聚集作用，半衰期长达165-311小时的特点。临床研究结果表明，标准的抗血小板治疗加用硫酸沃拉帕沙可改善患者心血管死亡和缺血事件。然而，临床试验中发现硫酸沃拉帕沙有发生颅内出血的可能，因此硫酸沃拉帕沙禁用于卒中、短暂性脑缺血以及脑出血的患者。
本品目前尚未进口中国，亦未见国内企业向我国CFDA提出有关本品的注册申报。来自EvaluatePharma的数据显示，2015年Zontivity的全球销售额为2300万美元，同比增长353%。
三、专利分析
截至2016年7月5日，原研公司在华申请了15项与硫酸沃拉帕沙相关的核心专利申请，目前共有6项申请已获得授权，1项处于实质审查阶段，另外多项分别视为撤回或驳回(详见表1)。现对原研公司在华申请的与硫酸沃拉帕沙相关的主要核心专利简单进行如下阐述：
1. 化合物专利
先令公司于2003年4月14日申请的03813112.9为一化合物专利，该专利已于2011年8月31日获得授权(授权公告号：CN1659162B)，该专利将于2023年4月14日到期。该专利所涉及的与本品相关的权利要求保护项有：
(1) 第16项对沃拉帕沙的结构式提出了保护；
(2) 第18项对硫酸沃拉帕沙，或其医药上可接受的立体异构体或盐提出了保护；
(3) 第23项对包括硫酸沃拉帕沙在内的化合物的硫酸氢盐提出了保护；
(4) 第25、26项对所涉及的医药组合物进行了保护。其中，粉剂或片剂时，活性成分为5%～95%。
(5) 第31项对包括硫酸沃拉帕沙在内的化合物用于制备治疗血栓形成、动脉粥样硬化、高血压、心肌梗塞、血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、周边血管疾病、大脑局部缺血等的药品中的用途。
(6) 第39项要求保护沃拉帕沙的制备方法。
综上，硫酸沃拉帕沙的化合物专利CN1659162B要求保护硫酸沃拉帕沙化合物本身，制备方法，以及用于制备治疗血栓形成药物的用途。CN1659162B在美国有同族专利US7304078B2，该专利已被纳入美国FDA橘皮书。
2. 晶型专利
先令公司于2005年1月7日申请的200580002103.0和201010168612.3(该专利为200580002103.0的分案申请)属为晶型及其制备专利。其中，200580002103.0已于2010年6月23日获得授权(授权公告号：CN1910176B)，而该项申请的分案申请201010168612.3也已于2012年11月28日获得授权（授权公告号：CN101899039B)。上述两项专利将于2025年1月7日到期。其中，CN1910176B要求保护的是硫酸沃拉帕沙的晶型1，该晶型的X射线衍射图在9.9、11.2、12.6、14.5、16.4、19.2、21.0、22.1、23.7、26.7、28.2和30.80 (2θ值)处有特征峰。此外，该晶型的DSC图显示，在约200.6℃开始熔化，熔化吸热为约206.4℃。CN101899039B则要求保护的是沃拉帕沙溶于乙腈或其它有机溶剂中，经与硫酸成盐的制备方法。
综上，硫酸沃拉帕沙晶型1专利CN1910176B，以及与该晶型制备方法相关专利CN1910176B将于2025年1月7日到期。上述两项专利在美国有同族专利US7235567B2，该专利已被纳入美国FDA橘皮书。
3. 起始原料，中间体以及沃拉帕沙的合成工艺专利
先令公司于2006年1月12日申请的200680008010.3已于2012年8月22日获得授权(授权公告号：CN101193880B)。此外，该项申请的分案申请201210217378.8也已于2016年4月20日获得授权(授权公告号：CN102757423B)。其中，CN101193880B要求保护的是起始原料的合成，而CN102757423B要求保护的则是沃拉帕沙的制备方法。上述两项专利将于2026年1月12日到期。
先令公司于2007年6月29日申请的200780032548.2涉及的是一种中间体的制备方法，该专利已于2012年10月3日获得授权(授权公告号：CN101511852B)，该专利将于2027年6月29日到期。
此外，先令公司于2006年1月12日申请的与硫酸沃拉帕沙相关中间体的制备方法的200680008085.1(公开号：CN101137614A)目前已被视为撤回，于2006年1月12日申请的与硫酸沃拉帕沙的制备方法的200680007889.X(公开号：CN101137636A)目前已被驳回，该专利另一项分案申请201510616482.8(公开号：CN105175387A)目前正处于审查阶段。而于2006年1月12日申请的另一项合成工艺专利200680008020.7(公开号：CN101137647A)目前也已被驳回。
4. 制剂专利
先令公司于2007年6月29日申请的即释片专利200780032569.4(公开号：CN101511345A)目前已被驳回，而于2007年09月24日申请的速崩冻干口服制剂专利200780043291.0(公开号：CN101541302A)也被视为撤回。
值得一提的是，先令公司于2007年4月5日申请的制剂组合物专利200780020630.3(公开号：CN101472589A)目前也视为撤回。
5. 用途专利
先令公司于2006年12月20日申请的与本品相关的用途专利200680053342.3(公开号：CN101384259A)目前已视为撤回，而于2008年3月19日申请的200880008745.5(公开号：CN101636158A)也已被驳回。
结论：经对先令公司在华申请的与硫酸沃拉帕沙相关的核心专利分析可知，化合物专利CN1659162B、晶型及其制备专利CN1910176B和CN101899039B、以及工艺专利CN101193880B和CN102757423B等对开发本品将造成一定限制。因化合物专利CN1659162B将于2023年4月14日到期，即使国内企业可有效规避其它已授权专利，本品国产化也将于2023年4月14日之后。不过，值得一提的是，南京华威医药科技开发有限公司申请的与沃拉帕沙相关中间体的合成方法专利201510916334.8(公开号：CN105348241A)目前正处于实质审查阶段，而北京万全德众医药生物技术有限公司申请的片剂专利201510647497.0(公开号：CN105310991A)目前尚处于公开阶段。
表1 原研公司在华申请的与硫酸沃拉帕沙相关的专利申请或专利
雷诺岛：
从事多年的医药信息研究工作，对国内外新药研发信息颇感兴趣，擅长撰写价值品类及专利分析等方面调研报告，乐于与同行业朋友分享最新的医药资讯。
作者邮箱：Renaudisland@163.com
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