骨质疏松病领域谁主沉浮？重磅炸弹药物 or 鸡肋？
近日，优时比与安进宣布向美国FDA提交Romosozumab的生物制剂许可申请，该药物是一款试验性单克隆抗体，在绝经后骨折风险增加的妇女中用来治疗骨质疏松症。Romosozumab通过结合与抑制硬化蛋白(Sclerostin)，减少破骨细胞活化最终实现降低骨吸收而发挥作用。一直以来被认为是Denosumab的替代产品，而被寄予厚望。但是事实会是如此吗？
骨质疏松症成因背景
人体骨骼是动态的不断变化的组织，正常生理条件下，破骨细胞吸收骨质，成骨细胞形成骨质，人体破骨与成骨维持一个动态平衡状态。骨代谢调节失衡会导致骨丢失或骨增加，其中骨吸收过度，可引起骨质疏松、骨转移瘤多发性骨髓瘤等疾病。
RANKL/RANK/OPG信号通路在骨代谢平衡中发挥关键作用。成骨细胞、骨间质细胞等骨细胞中表达, RANKL与RANK结合后，在M-CSF的辅助下，促进破骨前体最终分化为成熟的破骨细胞。成骨细胞可大量产生内源性的糖蛋白骨保护素(OPG)，OPG通过竞争性结合RANKL，抑制RANKL介导的破骨细胞成熟和活化，避免骨吸收的过度进行，从而维持骨代谢的平衡。
在绝经期后妇女，由于缺少雌性激素表达，导致RANKL表达量上调，最终表现出骨质疏松的症状。
Denosumab作用机理
基于此Amgen第一个用于治疗绝经期后妇女骨质疏松症抗体药物Denosumab便是作用于RANKL靶点，通过阻断RANKL/RANK信号通路减少破骨细胞的活化来发挥作用(图1)。
Denosumab市场潜力
截止目前Denosumab一共有8个上市和在研适应症，在2015年总销售额达到27亿美元，其中在肿瘤领域销售额约14亿美元。根据Denosumab的作用原理和适应症扩充策略，可以推测Deno可以用于预防和治疗大多数肿瘤的骨转移和骨相关适应症，毫无疑问在这个领域Deno还有巨大的潜力值得挖掘。另外肿瘤之外，凡是与骨相关的疾病，尤其骨质疏松症，RA中骨损伤，其他易于导致骨质和骨损伤的适应症，都在Deno的覆盖之下，未来也值得期待。阿达木坐上“药王”宝座，很大程度上依赖于众多的适应症，而opdivo在和keytruda的竞争中暂时处于上风，除了Keytruda给自己待上精准治疗的紧箍咒之外，更多的适应症也是一个重要因素。
千颂伊/郭预测，到2020年Deno的销售额应该很轻松超过50亿美元。
Romosozumab作用原理见图
正常情况下Wnt可以同LRP5/6和Frizzled结合，通过提高OPG表达量，降低RANKL表达，来维持成骨和破骨的动态平衡(图2)。当人体生理条件变化时，尤其绝经期后妇女，雌性激素及PTH表达失衡时，会引起Sclerostin表达上调。而sclerostin的结合靶点即为LRP，二者的结合阻断了wnt信号通路。最终导致RANKL表达上调，OPG表达量下调，导致骨质疏松。
Romosozumab抗体通过中和sclerostin，维持了正常wnt信号通路，保持体内有足够的OPG去中和RANKL，维持骨稳定(图2)。可以看出，虽然Romosozumab作用于sclerostin，但是最终也是通过RANKL/RANK/OPG信号通路来调节骨密度。
Romosozumab会有那些潜在的问题
由于RANKL表达广泛，因此deno被诟病最多之处在于潜在的副作用。在实际应用中，真正感染的风险并没有大幅的提高，而出现的极少数下颌骨坏死病例，仍不能确定真实的诱因。
由于Deno和Romo二者影响的最下游信号通路完全一致，因此，在Deno中体现的潜在副作用在Romo中可能仍会存在。
除此之外还有两点必须引起大家的重视：
第一、需要引起重视的关键点在于OPG。现在已经确定OPG的另一个受体为TRAIL，而TRAIL和DR5结合信号通路对于清除肿瘤和防控肿瘤发生至关重要。因此在上调OPG表达量时，对TRAIL/DR5通路影响造成的后果尚未可知。在肿瘤骨转移相关适应症中有多达使用空间仍值得推敲。
第二、在Romo使用中发现当阻断sclerostin，之后会引起DKK1表达量代偿性提高(图3)，而DKK1和LPR结合通过LPR内化，阻止wnt和LRP结合，最终通过独断wnt信号通路，导致骨质疏松的产生(图4)。也就是说Romo尚未上市，就已知会有耐药性出现。
Amgen的对策
基于以上原因，Amgen谋划的“第三代”骨质疏松抗体药物anti-DKK1/Sclbispecific antbody又浮出水面，新抗体将对DKK1和Scl一网打尽，阻断可能的代偿性调节WNT信号途径(图5)。
千颂伊/郭曰：虽然Romo在三期临床治疗绝经后女性骨质疏松症疗效显著优于特立帕肽。但是，在使用Romo后上调OPG，也许会极大制约在肿瘤领域的应用，把适应症限制在非肿瘤领域，这将极大压缩Romo最终的市场；更重要的是，如果在治疗绝经后女性骨质疏松症长期用药后，出现了DKK-1的大幅代偿性升高，药物将变得不可持续使用，这样将会影响Romo的最终销售份额。总之，通过上述两点推测，千颂伊/郭认为，Romo即使上市，也将仅仅作为一个过度的替代产品使用，不会对整个骨质疏松症市场造成大的影响，可能本身也很难迈入重磅炸弹药物的行列。至少在近期看来，在骨相关疾病领域，Amgen还是要依靠Denosumab来开疆拓土。
一家之言，欢迎讨论。
千颂伊/郭
作者微信：yutian_004
本文为投稿文章，如需转载，必须保留作者信息及本文来源。
~点击微信号往期回顾，查看更多精彩文章~