抗系统性真菌药物将全面进入仿制药模式
系统性真菌感染现称系统性真菌病, 是一类由真菌引起的并侵犯深部脏器和(或)血液的严重感染，在院内感染中占7.5%[i]，系统性真菌感染一般症状重、死亡率高达50%-90%[ii]，尽管近年来系统性真菌感染的治疗取得了很大的进展，但仍是恶性血液病或恶性肿瘤患者的重要死亡原因之一。2015年，全球主要的几个抗系统性真菌感染药物销售总额已近40亿美元，中国的市场约为32亿人民币，然而随着米卡芬净、卡泊芬净和泊沙康唑的专利到期，系统性抗真菌药的开发处于青黄不接的状态，非专利药的黄金时代正一步步地来临。
[i]孙铁英，解读国内外真菌感染治疗指南要点，北京医院
[ii]温心华，侵袭性真菌感染的诊疗策略，复旦大学
全球市场状况
目前临床使用较多的抗系统性真菌感染药主要是两性霉素B、三唑类抗真菌药、棘白菌素类抗真菌药和氟胞嘧啶。由于部分产品专利到期，仿制药众多，市场数据从36亿美元到60亿不等，Evaluatepharma报告的数据是36亿美元(2014)，IMS Health报告的数据为53亿美元(2015)，也有文献报道为60亿美元。从几个主要的抗系统性真菌感染药物市场数据来看，近十年来全球抗系统性真菌感染药物市场并无显著性增长，抗系统性真菌感染药物亟需注入新鲜的血液。然而抗系统性真菌感染药物研发进展缓慢，近十年来只有艾沙康唑获准上市，不但如此，在临床研究阶段的药物也是屈指可数，仅SPK843进入了三期临床(详见附表一)，5年后，抗系统性真菌药物将全面进入非专利模式，仿制药和制剂改良新药的绝佳时机已经悄悄来临。
Vfend以7.6亿美元的销售额占有14%的市场份额，Cancidas以6.8亿美元的销售额排名第二，AmBisome以4.9亿的销售总额排名第三，Noxafil以4.0亿的销售额排名第四。这些药物中仅Noxafil在高速增长，近年来默沙东又新上市了片剂和注射剂，尽管化合物专利已经到期，Noxafil的增长模式不会在2018年之前停止。
中国市场状况
与全球市场不同的是我国抗系统性真菌感染药物高速增长，5年的复合增长率为9.56%，尽管增长率逐年下降，但2015年的增长率仍高达10.27%，远超过行业的平均水平，如按5%的符合增长率进行估算，我国抗系统性真菌感染药物在2020年的销售总额将达40亿元人民币。
除阿尼芬净和艾沙康唑未在中国上市外，伏立康唑是最畅销的产品，我国近年来抗系统性真菌感染药市场的爆发，主要就是得益于伏立康唑和卡泊芬净的拉动，2015年伏立康唑占我国的抗系统性真菌感染药市场的54%，5年的复合增长率高达16.53%，其次是卡泊芬净，其5年复合增长率同样高达14.38%，2015年的销售额超过5亿元，米卡芬净虽然基数较小，但增速极快，5年复合增长率高达18.99%。从剂型上来看，棘白菌素类抗真菌药是多肽，仅有注射剂；三唑类抗真菌药有口服也有注射，近年来口服制剂有上升的趋势，2015年口服三唑类占有率已经超过40%；两性霉素B和氟胞嘧啶对我国的抗系统性真菌感染药市场不构成显著性影响。
研发状况
全球抗系统性真菌感染的药物研究缓慢，市场即将进入青黄不接的状态，卡泊芬净、米卡芬净和泊沙康唑的化合物专利已经到期，阿尼芬净和艾沙康唑的化合物专利也将在2020年到期(Orangebook)，仿制的绝佳时机已经到来。不但如此，这些上市的抗系统性真菌感染药物获批适应症和指南中推荐使用的感染类型有所不同(详见附表二)，短期类不会完全被取代。两性霉素B已经上市六十多年了，仍是教材中的首选药，伊曲康唑的也接近有30年的历史，但2010年FDA仍然批准了伊曲康唑固体分散体——ONMEL，不仅如此，伊曲康唑一直是制剂创新的热门，国外已有公司开始使用Nanocrsrytal技术对伊曲康唑进行改良。
一方面我国的抗系统性真菌感染药物高速增长，另一方面全球抗系统性感染药物的研发进展缓慢，大部分产品已经专利到期或即将到期，对于以仿制药为主的中国医药行业来讲，是绝佳的时机。然而，有机会必定就有挑战，抗系统性真菌感染的药物技术壁垒很高，除伏立康唑和两性霉素B外，抗系统性真菌药物的本土化率都不高(详见附表三)。棘白菌素类抗真菌药一般要经过发酵后化学修饰，原料药的开发技术难度较大，目前尚无国内厂家获批；三唑类抗真菌药因为溶解度低，对制剂工作者来讲是极大的挑战；两性霉素B就更不用说了，尽管国内有脂质体获批，但每年几千万人民币的销售额与国际市场的每年5亿美金大不相称，具体原因有待深入研究。
Lijun Wei
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