非格司亭核心专利到期，biosimilar来袭
导读
近年来生物药的迅猛发展给许多生物技术公司带来新的契机，相信未来一段时间生物医药产业将逐渐成为全球新医药未来的发展方向。各大制药工资如何在生物创新药与生物仿制药市场的激烈竞争中抓住机会，实现利益最大化？该专题我们以粒细胞集落刺激因子为例，具体分析生物药的发展趋势，及各大制药企业的发展策略。
正文
粒细胞集落刺激因子（Granulocyte Colony Stimulating Factor,G-CSF）是刺激嗜中性粒细胞祖细胞和成熟中性粒细胞存活、增殖、分化和活化的糖蛋白，它在抗感染的非特异性细胞免疫过程中起重要作用。G-CSF临床主要用于预防和治疗肿瘤放疗或化疗后引起的白细胞减少症、治疗骨髓造血机能障碍及骨髓增生异常综合征、预防白细胞减少可能潜在的感染并发症等，第一个批准上市的G-CSF为非格司亭。
非格司亭简介
（Filgrastim）是应用重组DNA技术生产的甲硫氨酸人粒细胞集落刺激因子，包含175个氨基酸残基，其氨基酸序列与人的DNA序列预测的天然序列相同，仅仅是在N端插入了甲硫氨酸。非格司亭由Amgen和日本协和发酵麒麟株式会社（Kyawa Hakko Kirin）共同研发。1991年2月20日获得美国FDA批准上市，商品名为®，1991年10月4日获得获得日本PMDA批准上市，商品名为Gran®。
非格司亭可促进造血辅助细胞增殖分化，明显增加外周血中性粒细胞数，并有增强粒细胞的功能，如对成熟的中性粒细胞可增强其吞噬活性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。临床用于各种粒细胞减少症。
非格司亭历史进程总结
首先为了让大家对非格司亭的发展历史有个初步的了解，我们绘制了非格司亭的发展历史进程图，如下图所示。首先非格司亭的国际核心专利于1986年提交，历经5年后于1991年上市。2006年非格司亭的核心专利在药品主流市场的保护全部到期，也就是说仿制药的上市指日可待。2008年非格司亭的第一个仿制药上市销售，但仅为欧洲市场。美国的仿制药由于政策的原因有所推迟，2012年生物仿制药tbo-filgrastim才获得上市批准，2015年美国第一个真正意义上的生物仿制药filgrastim-sndz获批上市。
非格司亭核心专利
非格司亭的核心专利最早在美国于1985年提交申请，专利号为US4810643A，1986年提交了国际申请，分别进入了欧洲、日本、中国等药品主流市场并获得授权。截至2006年，非格司亭的核心专利在上述国家已经全部届满失效，详见表1。
该项专利的独立权利要求保护的是一种纯化和分离的多肽，该多肽具有天然存在的粒细胞集落刺激因子的部分或全部的一级构象，我们都知道如果权利要求仅仅保护至此，那么将不会授予专利权，原因是这仅仅是一种科学发现，是自然界中已经客观存在的未知物质，该独立权利要求进一步限定其特征为：此多肽是一种外源DNA序列的原核生物或真核生物表达的产物。这样就成为了使用制备方法限定的产品专利，从而获得授权。
在中国，1985年开始实施专利法制度，然而当时对于“药品和用化学方法获得的物质”还不能授予专利权，因此非格司亭的核心专利在中国的授权版本CN1020924C只能通过多肽的制备方法来保护。
非格司亭国际专利申请布局
为了实现盈利最大化，Amgen在研发早期就进行了专利布局，分别从G-CSF全基因核酸序列，氨基酸序列、各种氨基酸位点突变产生的新序列，各种化学修饰和类似物等方面进行保护。同时在外围针对序列改变所带来的适应症及联合用药也进行了专利布局，见表2。
随着非格司亭核心专利的到期，其仿制药市场的竞争也日益激烈，目前为止已有多家公司仿制非格司亭，见表3。截止2016年7月，EMA共批准9个非格司亭生物仿制药，其中Filgrastim ratiopharm已经撤市。而FDA批准的非格司亭生物仿制药仅有两个，包括Teva 公司Granix® （tbo-filgrastim）和Sandoz公司的Zarxio® （filgrastim sndz）。
FDA批准Teva公司的tbo-filgrastim(tbo-粒细胞集落刺激因子，又名XM02-filgrastim)于2012年8月29日上市，商品名为Granix，该药为监管部门批准的首个重组filgrastim生物仿制药。FDA 发言人谈到，"tbo"前缀并没有具体含义，只是FDA为了将梯瓦公司的产品与Neupogen进行区别而要求加上的。然而根据与Amgen达成的和解协议，Teva在2013年11月后才能在美国市场推出tbo-filgrastim。
另一个被FDA批准上市的非格司亭生物仿制药为瑞士制药巨头诺华（Novartis）旗下Sandoz的Zarxio®（filgrastim-sndz），于2015年3月6日获批。该药是通过美国《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA）创建的新的生物仿制药途径批准的首个生物仿制药，是美国有史以来第一个真正意义上的生物仿制药。
FDA批准了Zarxio用于原研药Neupogen（filgrastim）所有5个适应症，但没有批准其与Neupoten的可互换性（interchangeability），这也意味着不可用Zarxio替代原研药Neupogen。价格方面，诺华将Zarxio定价较原研药Neupogen低15%，未来Zarxio究竟能达到怎样的高度以及市场接纳速度如何，仍有待观察。
扫描或长按二维码，关注药渡专利荟