培非格司亭销售额激增，仿制药遭遇滑铁卢
导读
近年来生物药的迅猛发展给许多生物技术公司带来新的契机，相信未来一段时间生物医药产业将逐渐成为全球新医药未来的发展方向。各大制药工资如何在生物创新药与生物仿制药市场的激烈竞争中抓住机会，实现利益最大化？该专题我们以粒细胞集落刺激因子为例，具体分析生物药的发展趋势，及各大制药企业的发展策略。
正文
上一期中我们对非格司亭有了基本的了解，由于核心专利的到期，其仿制药市场已近拉开了序幕。为了掌控大局，Amgen公司对于非格司亭的第二代产品是如何设计的呢，又是如何展开攻势抢占市场的呢？本期我们对此进行解读。
培非格司亭简介
培非格司亭（Pegfilgrastim）是Amgen公司开发的非格司亭的长效剂型，通过对粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行聚乙二醇（PEG）修饰，延长在体内的代谢时间，从而达到更好的疗效，临床上主要用于减少化疗相关的中性粒细胞减少症发生率，一个化疗周期中只需给药1次。
培非格司亭于2001年1月31日首次获得美国FDA批准，2002年8月22日获得EMA批准，商品名®和Ristempa®，2014年9月26日获得PMDA批准上市。Amgen在美国和欧洲市场销售，日本协和发酵麒麟株式会社在日本市场销售。
非格司亭和培非格司亭的市场比较
而培非格司亭自2001年上市，销售额一路攀升，2003年的销售额就已达到13亿美元，远远超过了非格司亭，近年来其销售额更是突飞猛进，2015年其销售额已达到48亿美元。（上图可是小编新学习的哦！）
培非格司亭设计思路（来源于专利信息）
非格司亭具有短期药物效果且对于粒细胞减少症的治疗需要坚持每天使用，这给患者和医疗人员带来了极大的负担，为了避免重复注射非格司亭带来的弊端，所以我们需要从两个方面考虑其修饰问题，一个是药物的缓释性，例如延长药物的释放时间，另一个是从循环半衰期方面，具有较长半衰期的分子将有效缓解粒细胞减少症并防止随后感染的必要给药，给患者带来极大的顺应性，因此，明确需要改进重组G-CSF分子。
聚乙二醇（PEG）是中性、无毒、无免疫原性、有良好的生物相容性的高分子聚合物，偶联到蛋白分子表面（PEG化），可改变其生物分配行为和溶解性，产生空间屏蔽，减少药物的酶解，避免在肾脏的代谢中被快速消除，并且可以降低或者消除诱导产生中和抗体和与抗体结合的能力，因而被广泛用于药物的修饰。
将上述思路结合起来，对非格司亭进行聚乙二醇化（Pegylated），即产生了非格司亭的长效型培非格司亭，如下图所示：
培非格司亭核心专利
培非格司亭的核心专利1989年以国际专利申请，即PCT申请提交（公开号WO9006952A1），进入了大部分药品主流市场，并陆续在欧洲、美国、日本获得授权。美国专利US5824778A由于专利补偿制度，专利到期日为2015年10月20日。而欧洲和日本的专利权早在2009年就已经到期。值得注意的是培非格司亭的核心专利并没有进入中国。
该专利独立权利要求保护了“至少一分子聚乙二醇（PEG）偶联的具有生物活性的G-CSF”。说明书中重点介绍了培非格司亭的合成方法，采用定点修饰，修饰的位点是蛋白中第1位半胱氨酸的α-氨基和赖氨酸侧链氨基，而PEG采用直链型。
培非格司亭生物仿制药遭拒绝
培非格司亭这块如此巨大的蛋糕，其仿制药市场的动向又是如何呢？
上一篇文章中我们提到非格司亭的仿制药虽然负担着“FDA批准的首个生物仿制药”的美誉，但其市场空间却很有限，所以Sandoz，做为一家非常有经验的生物仿制药开发商想借着Zarxio上市的契机冲击Neulasta这个“重磅炸弹”药物。
年11月，FDA接受了的仿制药申请，预订审查期为10个月，也就是今年的9月份。但一条令人意外的消息打破了所有原定计划，2016年7月19日，诺华的第二季度财务报表中披露FDA拒绝了Sandoz的Neulasta生物仿制药的上市申请。
具体哪些方面出了问题，我们还不得而知，看来生物仿制药会涉及很多很复杂的问题，而这也正是许多仿制药企业需要克服和解决的。
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