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利培非格司亭巧妙避开安进专利,抢占市场

2016-08-27 Cathy Huo 药渡



导读

近年来生物药的迅猛发展给许多生物技术公司带来新的契机,相信未来一段时间生物医药产业将逐渐成为全球新医药未来的发展方向。各大制药工资如何在生物创新药与生物仿制药市场的激烈竞争中抓住机会,实现利益最大化?该专题我们以粒细胞集落刺激因子为例,具体分析生物药的发展趋势,及各大制药企业的发展策略。

正文

上一期中我们对培非格司亭进行了基本的解读,该产品是Amgen公司开发的非格司亭的第二代长效产品。也为公司带来了巨额收入。在此基础上又会有怎样的产品出现呢?接下来为大家讲述他的故事!


培非格司亭设计思路

上一期中讲述的培非格司亭的PEG及其衍生物连接肽的主要模式是通过氨基酸残基的非特异性结合。连接PEG和肽的另一种模式是通过糖肽上糖基的非特异性氧化,当然这种非特异性的方式将PEG添加至肽的主链上具有一定缺陷,包括缺乏成品的均一性以及降低多肽的生物活性等,因此如何能产生定点修饰,产品均一的修饰产物成为技术难题。

酶的合成技术具有区域选择性和立体选择性的优势,通过糖基转移酶的作用可以将PEG修饰的糖直接转移至多肽的主链上,从而实现在体外生产特异性修饰的,均一的生物治疗剂。

利培非格司亭则是基于上述糖聚乙二醇化(GlycoPEGylation)技术产生的一种长效重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。


利培非格司亭简介

利培非格司亭(Lipegfilgrastim)是一种新颖的、聚乙二醇化、糖基化的长效型非格司亭,最初由Neose Technology公司(主要研究领域为糖基化)研发,随后Ratiopharm Group获得其开发权,2010年Teva将其收购并最终将利培非格司亭收入囊中,利培非格司亭于2013年7月25日获得EMA批准上市,商品名为Lonquex®。利培非格司亭将成为Amgen非格司亭(Fligrastim)和培非格司亭(Pegfilgrastim)强有力的竞争对手。

利培非格司亭被欧盟委员会批准用于降低肿瘤患者经细胞毒化疗后嗜中性白血球减少(低白细胞计数)及发热性中性粒细胞减少的持续时间,每一化疗周期给予一次皮下注射剂量。


利培非格司亭核心专利

利培非格司亭说明书中描述的结构为单链的甲氧基PEG通过Linker糖链(包括甘氨酸、N-乙酰基神经氨酸、N-乙酰基半乳糖胺)偶联的非格司亭。以该结构为基础我们查找到利培非格司亭的核心专利,其发明名称为“糖聚乙二醇化的粒细胞集落刺激因子”。

该专利于由Neose Technologies提出,于2004年12月3日以国际专利申请,即PCT申请提交(公开号WO2005055946A2),目前已经在日本、中国、欧洲获得授权,专利到期日为2024年。美国专利US20070254836A1处于公开状态。


该发明重点保护了聚乙二醇化糖基化修饰的粒细胞集落刺激因子的结构通式。



利培非格司亭制备方法

在专利CN1897812B的说明书中了解到培非格司亭的制备方法,该发明提供了制备上述部分的PEG化G-CSF的方法,包括在糖基转移酶介导下将底物G-CSF与PEG-唾液酸供体反应后将PEG-唾液酸转移至G-CSF上。PEG唾液酸供体具有通式:


首先使用唾液酸酶从G-CSF糖肽中除去现有的唾液酸,因此暴露全部或大部分的潜在的半乳糖基,使用合适的唾液酸转移酶来添加修饰的唾液酸,流程图如图1所示:


其中Gal代表半乳糖基,SA代表唾液酸。

唾液酸供体的结构为CMP-SA-PEG,其制备流程图如下图2所示:


利培非格司亭药物活性研究

完美的药物设计离不开最终的结果展示,图3展示了该酶促糖聚乙二醇化的G-CSF与Neupogen、Neulasta的体内停留时间,从图中可以看出该衍生物与天然的G-CSF相比较显著提高了药物动力学特征。


图4比较了图3所示物质的活性,可以看出糖聚乙二醇化的G-CSF的药物活性与可购得的单一聚乙二醇化的非格司亭(Neulasta)大约相同。


利培非格司亭小结

我们都知道Teva公司以仿制药而闻名,但近些年在仿制药的基础上也加大了对创新药的研发力度。利培非格司亭即是仿创结合的产物,巧妙的利用糖聚乙二醇化(GlycoPEGylation)避开Amgen公司培非格司亭的专利,从而提前抢占市场,成为Amgen非格司亭(Fligrastim)和培非格司亭(Pegfilgrastim)强有力的竞争对手。


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