阿尔兹海默症药物在研发热潮中的前赴后继
2015年12月22日，美国国务卿、2016年总统候选人希拉里·克林顿发布了一项关于阿尔兹海默症的十年研究计划——在接下来的十年里，每年资助20亿美元的研究经费，在2025年之前研发出阿尔兹海默症的治疗甚至是治愈方法。
据美国阿尔兹海默症联盟统计，2015年美国有500万人被确诊为阿尔兹海默症，预计到2050年这一数字将上升到1400万，每年因阿尔兹海默症等老年痴呆的各项支出超过2000亿美元，预计到2050年这项支出会超过1万亿美元。因此，相较于每年千亿乃至万亿的支出，如果能在十年的时间里，花费区区200亿能够解决问题的话，这个买卖肯定是划算的。
政府每年千亿乃至万亿的支出对于医药企业则预示着同样大的市场，如此巨大的市场需求，怎能让众多药企不为阿尔兹海默症赴汤蹈火呢。
阿尔茨海默病用药现状
阿尔茨海默病(Alzheimer Disease, AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。
当前使用的药物并不能治愈阿尔茨海默氏症或阻止病情发展，只是能在一段时间内帮助减轻症状，如记忆力丧失或认知障碍等。
FDA目前批准的AD治疗药可分为2种：
1）胆碱酯酶抑制剂——早期到中期AD治疗药物
目前批准用于治疗AD早到中期的处方药为胆碱酯酶抑制剂，规定用于治疗涉及记忆、思维、语言、判断力和其他思维过程相关的症状。
常用的3种胆碱酯酶抑制剂：
多奈哌齐(Aricept，卫材、辉瑞)：批准用于治疗AD的所有阶段。
卡巴拉汀(Exelon，诺华)：批准用于治疗轻到中度AD。
加兰他敏(Razadyne，强生)：被批准治疗轻中度AD。
2）美金刚胺——中度至重度AD治疗药物
美金刚胺为N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体阻滞剂，被批准用以改善AD患者记忆、注意力、理智、语言和执行简单任务的能力。可以单独使用或与其他AD治疗方法共同使用。
在过去的17年中，阿尔兹海默治疗药仅有四种药物获批，另外123种药物临床实验失败或未获得监管部门批准，这123种还不包括尚未进入临床实验的药物。
然而经过科学家们过去30多年来的不懈努力，终于在该疾病的病理机制方面取得了进展，发现了阿尔茨海默氏症的几种标志性病理特征，包括︰
1）蛋白斑——一种被称为β-淀粉样(amyloid-beta, Aβ42)蛋白形成的微观丛生的蛋白质片段，又称脑内老年斑(senile plaques, SP)，是由神经细胞膜上一种叫做淀粉样母体蛋白(APP)的膜蛋白不正常裂解生成的。APP对神经元生长，存活和创伤后修复有着关键性作用，AD发生后，其被beta(β)-secretase和gamma (γ)-secretase 2种酶分解成forty two amino-acid (Aβ42)长链多肽，其中之一就是β-淀粉样蛋白，它会在神经元外部大量积累和沉积，造成神经元的衰亡；
2）缠结——大脑中异常折叠的Tau蛋白大量积累，造成的神经元缠结(neurofibrillary tangles, NFT)，有研究表明神经纤维缠结的主要成分为异常磷酸化的Tau蛋白；
3）脑细胞连接缺失——负责记忆、学习与沟通的脑细胞之间的连接发生了损伤，这些连接或突触负责将信息从一个细胞传输到另一个细胞；
4）炎症反应——由人体的免疫系统引起，最终脑细胞死亡，组织器官严重衰竭。
未来新型AD治疗药的可能靶点
1）β-淀粉样蛋白相关
APP裂解为Aβ42是由2种酶介导的——β-secretase、γ-secretase，针对此过程可以设计的靶点包括：阻止β-淀粉样蛋白结成斑块，使用抗体去拮抗β-淀粉样蛋白将其从脑内清除；抑制β-secretase、γ-secretase两种酶的活性。
目前以β-淀粉样蛋白作为靶点具有代表性的Aβ单抗类在研新药有13个(具体见附表)，其中具有代表性的当属：礼来(Lilly)公司的Solanezumab、辉瑞/强生(Pfizer/Johnson)的Bapineuzumab(目前已宣告失败)和百健(Biogen)公司的Aducanumab。但在2012~2014年期间，Solanezumab和Bapineuzumab先后都经历了III期临床失败。2015年7月，礼来公布了Solanezumab的最新试验数据分析结果，数据显示Solanezumab能够将轻度患者的认知能力下降速度减缓34%，相比安慰剂组具有统计学显著性，这让礼来重新燃起了继续研发这个药物的热情。这个结果显示出AD早期预防治疗的重要性，并佐证了目前科学家关于β淀粉样蛋白导致阿尔兹海默症的假说，也算是挽回了人们对于这一靶点的部分信心。
另一类BACE (β-secretase)抑制剂共有6个在研的新药：默克(Merck)的Verubecestat、阿斯利康/礼来的AZD3293、礼来的第二个BACE inhibitor新药、安进/诺华的CNP520，卫材/百健的E2609，西安杨森/塩野义制药(Janssen/Shionogi)的JNJ-54861911。目前除礼来第二个BACE inhibitor新药还在I期外，其余5个新药都已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床阶段。BACE1抑制剂研究已进行了多年，然而到目前为止，没有一个能通过安全性和有效性研究，许多处于晚期临床试验的候选药物都未能满足主要终点，各家研究人员正把他们的重点从轻度到中度AD，转向前驱或轻度AD，希望发现减缓病情进展的潜在候选药物。
2）Tau蛋白
Tau蛋白是阿尔茨海默氏症的标志性大脑异常——缠结的主要成分。Tau蛋白有助于维持神经元结构，包括用于输送营养、维持神经元结构的微管蛋白等。
以Tau蛋白为靶点的新药目前只有2个：Taurx的TRx0237和ACImmune/杨森的ACI-35，后者是一种磷酸化Tau蛋白特异性疫苗。TRx0237已进入III期临床，ACI-35目前正处于I期临床试验中。尽管TauRx公司名不经传，但是该公司已经在这一领域摸索了数十年之久。2015年上半年，公司在杂志上发表了5篇文献，描述了这种二代Tau蛋白聚集抑制剂的临床前研究和临床研究进展。目前，这一药物已经有三项临床研究在研，预计将于今年七月份迎来最终审查，Taurx公司曾表示届时将公布该药物治疗阿尔兹海默症的临床研究数据。与其他多数公司将重点放在β-淀粉样蛋白靶点不同，Taurx专注于Tau蛋白靶点的设计，研究表明，Tau蛋白神经细胞缠结密度越高，对记忆作用影响大的大脑区域，并发现在以Tau蛋白为基础的治疗中，TRx0237能够提供溶解缠结并缓解/停止AD进展方面的首批确切数据。与β-淀粉样蛋白靶点相关新药屡屡传出噩耗不同，TRx0237从进入临床以来就不断展现积极结果，目前是最有希望能够上市的新药，也让我们继续拭目以待吧。
最后，我们要感谢制药巨头不惜一切代价的巨额投入，在最近15年发现了关于阿尔兹海默症95%的知识。这至少从一个角度说明，阿尔兹海默症的治疗是预算的问题，不是知识的问题。有这么多制药企业前赴后继的研发，再加上美国政府的200亿美元和10年时间，也该是时候结束阿尔兹海默治疗停滞不前的现状，翻开下一篇章了吧。
附表：2016 Medicines in Development for Alzheimer's Disease
附表内容为目前在研的阿尔茨海默症药物信息，需要详细表单请点击文章最下方“阅读原文”下载。
Sylvia Bi
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