价值10亿收购背后的技术与市场
价值10亿收购背后的技术与市场 --- 亿帆鑫富控股健能隆分析
鉴于文章太长，给大家一个目录
事件
健能隆介绍
1. 基于Fc融合蛋白的Di-Kine双分子技术平台
1.1 国际市场
1.2 国内市场
1.3 键能隆的产品线
(1) F-627(贝格司亭)
● F-627的优势与前景
(2) F-637
(3) F-652(普罗纳亭)
● F-652前景:突破性进展+孤儿药资格
(4) F-899
● 重组人生长激素的背景与国际市场分析
● 重组人生长激素的国内市场分析
● F-899的前景
2. 基于双特异性抗体的ITab免疫抗体平台
2.1 双特异性抗体的背景、产品与国内外研发进展
2.2 键能隆的抗体产品
(1) A-337(EPCAM+CD3):恶性实体瘤腹水
(2) A-319 (CD19+CD3)
(3) A-320(CD20+CD3)
(4) 双特异性抗体产品前景
3. 管理团队分析
4. 评估
事件
7月，亿帆鑫富(002019.SZ)临时董事会及临时股东大会通过非公开发行A股股票方案，募集资金中7亿元(加上自筹共10亿元)用于收购Darga等六方持有DHY& CO.LTD.的53.80%股权，DHY没有开展实体生产经营活动，主营业务为对健能隆医药技术(上海)有限公司进行股权管理，届时健能隆将成为亿帆鑫富的间接控股公司。
健能隆介绍
键能隆目前尚无产品上市，那么究竟是怎样的背景，让亿帆鑫富一掷十亿呢？根据信息披露，健能隆创立于2004年，致力于面向全球医药市场开发生物药，主要针对肿瘤和自身免疫性疾病等,这些药品按照国际标准进行研发、临床试验，是国内第一家在美国进入II/III期临床的生物药研发企业，未来将在在美国、欧洲等成熟市场申请注册，具备在全球主流国家和地区上市销售的资质。
公司建有两个创新平台：Di-Kine双分子技术平台和ITab免疫抗体平台，这是键能隆的核心竞争力，正是这两个平台打下的基础，才衍生出一系列生物新药的产品线。
1. 基于Fc融合蛋白的Di-Kine双分子技术平台
目前全球药物的研发重心正逐渐从化学药向生物药转移，但除了抗体外，大多数生物大分子半衰期较短，为了保证疗效，患者必须接受频繁或者高剂量给药，这样不仅带来痛苦和经济负担，还容易引发不良反应。研究人员通过对生物大分子进行改造来延长半衰期，最早采用的是用聚乙二醇(PEG)修饰，即将惰性亲水高分子PEG偶联到蛋白或多肽类药物的氨基、羧基、巯基或其他特定的基团上，增加分子量来减缓其在肾脏的清除，延长半衰期，从而实现药效的的长效化，但是PEG化也存在诸多缺点：①PEG修饰后蛋白质分子量骤然增加，经血液向目标组织输送速度受到限制；②PEG偶联到蛋白质表面时会破坏会遮蔽活性位点，造成生物活性下降。
目前研究人员常用一些半衰期较长的天然蛋白和效应大分子融合，以延长半衰期，并取得了长足的进展，主要使用的蛋白有：IgG的Fc片段、人血清白蛋白(HSA)和转铁蛋白(Transferrin)、非结构蛋白(XTEN)和人绒毛膜促性腺激素hCG的β亚基的羧基末端肽(CTP)，目前获批上市的大多数是Fc融合蛋白，键能隆的双分子技术平台也正基于此。
1.1 国际市场
该类产品一般将内源性的受体、配体或具有其他生物活性的功能蛋白与Fc片段融合而产生新蛋白，由于Fc片段结合新生儿Fc受体(FcRn)后通过再循环机制躲避了溶酶体的降解，加上融合后分子量增加，降低了肾脏清除率，因而半衰期明显增长的同时也完好的保留了功能蛋白的生物学活性。
该类药物一经上市便受到了极大的关注，截止至目前FDA批准上市的Fc融合蛋白药物有12种(包括安斯泰来的退市品种Alefacept(Amevive®))，从适应症看，上市的Fc融合蛋白药物涉及自身免疫性疾病、眼科病、糖尿病、血液系统疾病、肿瘤和一些孤儿病，作用机制可分为影响体内配体-受体介导的信号通路或者直接补充体内缺乏的功能蛋白，具体信息见表1。
备注补充：2016年8月30日，FDA宣布批准诺华旗下Sandoz开发的生物类似药Etanercept-szzs (Erelzi®)上市，其原研为安进的Etanercept/依那西普 (Enbrel®/恩利®)，用于治疗多种自身免疫性疾病，是FDA批准的首个Fc融合蛋白类生物类似药。
从销售额看，其中安进/辉瑞的的恩利(依那西普®)近两年全球销售额85.38亿和86.97亿美元，在全球单品种销售榜上排在前五，远超罗氏旗下的金牌单抗药(利妥昔单抗、贝伐珠单抗和曲妥珠单抗)。眼科药阿帕西普/Aflibercept在11年上市后，在给药周期和费用上胜于罗氏的同类药物雷珠单抗，销售额从12年全年8.55亿美元增长到15年的40.39亿美元，市场扩增十分迅猛。另外有3款14年刚上市的药物，分别是Efmoroctocog(治疗甲型血友病)、Eftrenonacog(治疗乙型血友病)和度拉鲁肽/Dulaglutide(治疗成人II型糖尿病)，在15年也就是上市第二年销售额就破亿，前景也值得关注。
由于融合蛋白药效时间增加，市场对其十分看好，具体到个例，如GLP-1受体激动剂类药物：市场规模从10年的11.1亿美元增长到15年的39.29亿美元，年复合增长率29%，其中诺和诺德的利拉鲁肽牢牢占据市场2/3份额；但14年以来长效类GLP-1受体激动剂上市，销售数据快速攀升，尤其是礼来的度拉鲁肽，上市第二年就取得2.5亿美元的不俗业绩，这成功的背后就是Fc融合蛋白技术,将半衰期从13小时提高到5天，使得患者可以每周仅注射一次药物，极大的改善了患者管理,也极有可能打开利拉鲁肽统治市场多年的局面。
而在研药物中，安进旗下治疗卵巢癌的Fc融合蛋白Trebananib在III期数据未达预期，已经终止临床。目前在美国进入临床试验阶段的药物中，键能隆占了两款，研发进度并不落后于其他国际巨头。
1.2 国内市场
康弘药业研发的康柏西普(Conbercept,朗沐®)是唯一上市的国产Fc融合蛋白类创新型生物药，作用机制与阿帕西普(Aflibercept,Eylea®)相同，获批用于治疗新生血管(湿性)年龄相关性黄斑变性(wAMD)，另外病理性近视(III期)、糖尿病黄斑水肿(III期)和视网膜静脉阻塞(II期)等适应症在临床试验中，其半衰期4.2天也接近阿帕西普的5天，2015年康柏西普销售额为2.67亿，而2016年上半年销售额更是达到2.24亿元。IMS数据显示康柏西普与雷珠单抗在样本医院的使用数量比例为47% 和53%(阿帕西普未在国内上市，治疗wAMD的进口药主要是雷珠单抗),和国外销售情况一致，说明Fc融合蛋白在疗效上也不差于单抗。
国内除了键能隆的F627和F652分别进入临床II期和I期外，上海美烨生物科技有限公司的“注射用重组人促红细胞生成素-Fc融合蛋白”也进入了临床I期，适应症为慢性肾功能衰竭引起的贫血。另外百泰生物、齐鲁制药、科新生物和复旦张江的Fc融合蛋白也获得临床批准，其中齐鲁制药和复旦张江的分别是7类和9类生物制品，原型分别为Romiplostim和依那西普。而百泰生物和科新生物均申请了1类生物制品，百泰的功能蛋白采用了GLP-1的相似物Exendin-4，适应症为II型糖尿病；科新生物用IgE的重链ε链为功能蛋白，希望通过阻断体内IgE与高亲和力受体FcεR I介导的过敏反应信号转导，治疗哮揣等超敏反应性疾病，两者均已申请国内外专利，尚无同类产品上市或进入临床。
在申报临床的Fc融合蛋白中，康宁杰瑞的两款产品值得关注：
①FSH-Fc (KN015):人促卵泡激素FSH在临床上用于不孕不育症的治疗以及辅助生殖治疗，而体外受精等辅助生殖手术一个疗程需要8-12天，传统的FSH产品在人体内半衰期较短(34小时)，患者需要每天给药；默沙东的CTP修饰的长效型产品Corifollitropin alfa (Elonva®)的半衰期69小时，但还是无法满足一个疗程的需要，需要在疗程后期补充注射,而且容易出现卵巢过激综合症。KN015无论在药效上还是半衰期上都可以满足在一个疗程只注射一次的要求，降低了给药复杂性，避免了由反复注射引起的副作用，实现真正的“长效”。
②PD-L1 SdAb-Fc (KN035):单域抗体(SdAb)源自骆驼、羊驼等骆驼科动物和鲨鱼等软骨鱼体内，是一种天然缺失轻链却依然功能完善的“重链抗体”，分子量较小，因此半衰期短。KN035除了以高亲和力结合PD-L1分子，并有效阻断PD-L1与PD1以及CD80之间的相互作用，另外与已上市及开发中的PD1及PD-L1抗体需静脉注射和低温保存相比，KN035常温下稳定、可皮下注射，从而降低生产、运输和使用成本，提高临床用药的依从性。
可以看出国内的Fc融合蛋白虽然起步较晚，但是并没有一味的仿制，在功能蛋白选择和设计上都创新，针对的适应症也基本是国内大的病种，而且部分产品的研发进度在国际上领先，因此未来国内企业在Fc融合蛋白市场上的前景可以期待。
1.3 键能隆的产品线
双分子平台在每个Fc片段上各自连接了一个细胞因子，由于Fc片段的二硫键结合形成二聚体，这样每一个Fc融合蛋白就形成双分子结构。大部分细胞因子的受体激活过程中，配体结合后的受体二聚化是其中一个重要的步骤。因此，双分子的细胞因子与普通型相比，除了Fc融合带来的长效性外，还具有更强的生物学活性。而且改变细胞因子的种类，也可使其具有较大的后续开发潜力。键能隆的产品连接的主要是粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白细胞介素-22(IL-22)和人生长激素(hGH)，针对的适应症包括嗜中性粒细胞减少症、帕金森病、移植物抗宿主病、急性酒精性肝炎和肌肉萎缩。
(1) F-627(贝格司亭)
F-627(贝格司亭)是新一代重组长效型人粒细胞集落刺激因子(G-CSF), 其功能分子G-CSF和另一类集落刺激因子GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)在临床上都是主要用于治疗肿瘤患者因放化疗引起的粒细胞减少症，防止感染或者其他并发症，是辅助肿瘤治疗的常规手段。
而从全球销售情况来看，G-CSF市场份额基本被安进的产品占据: 安进在1991年推出了全球首个重组人G-CSF产品非格司亭/ Filgrastim (Neupogen®)，在临床治疗上被广泛使用，近20年的销售额一直稳定在10亿美元以上；而其他公司虽然也有G-CSF产品上市，但是受销售区域限制，均无法对安进的产品形成挑战。安进在2002年又推出了全球首个长效G-CSF药物Neulasta®，销售额在第2年便超越Neupogen®，之后一路攀升，2015年全球销售额已达48亿美元，不仅垄断了长效G-CSF的市场，而且在整个G-CSF市场上也占据主要地位。这成功的背后就是PEG修饰后的分子半衰期提高，药效时间延长，使得患者不必每日给药，整个疗程仅仅需注射一次药物，极大的提高了简便性，减少了多次注射带来的不便和副作用。
而2013年和2014年我国重组人G-CSF规模分别为29.45亿元和33.26亿元。从品牌来看，目前已有近20家企业生产重组G-CSF药物，外资品牌仅有日本麒麟鲲鹏(中国)的惠尔血,其余均为国产品牌。2014年齐鲁制药的瑞白份额高达39.7%，是排名第2的外资品牌惠尔血的3.4倍，竞争优势极为明显。上市的长效G-CSF药物仅有石药集团的津优力和齐鲁制药的新瑞白2种，恒瑞的HHPG-19K正在准备重新申报生产。其中，津优力市场规模依然较小，12-14年收入分别为282万、643万和4000万，14年占整个G-CSF市场的份额仅有1.7%；而新瑞白于2015年上市，尚无销售数据。国内长效型G-CSF的需求与市场还未形成。
从国外G-CSF药物的发展趋势来看，长效G-CSF将以显著的治疗优势成为市场主流，因而国内G-CSF药物市场正面临升级换代的重要机遇。但是目前，短效型G-CSF进入国家医保目录(乙级)多年，地位短期内难以动摇，长效G-CSF需要用疗效优势来竞争市场份额。
● F-627的优势与前景
国外安进、梯瓦和国内石药、齐鲁及恒瑞的长效G-CSF产品都是PEG修饰，如上文所述，这种修饰增加体内半衰期的同时也降低了药物的生物活性，所以需要增加一次注射的剂量，但在临床疗效上与短效型G-CSF无异，即增加长效G-CSF的剂量并不能降低放化疗后粒细胞减少的程度and/or缩短粒细胞减少的时间，可见单纯延长半衰期并不能完全改善治疗效果，因此临床上需要更有效的G-CSF类药物。
从分子机制看，G-CSF结合到受体(G-CSFR)上后，两个G-CSF:G-CSFR复合物相互形成二聚体后才能激活下游的JAK2-STAT3信号通路，驱动粒细胞的分化、增殖与成熟。F-627的设计基于G-CSF与G-CSFR形成2:2的复合物，通过设计使得表达纯化得到的重组G-CSF-Fc融合蛋白天然以二聚体存在，能够更有效的发挥生物学功能。
在化疗引起的粒细胞减少症的动物试验中，同摩尔数的F-627比安进的长效G-CSF产品Neulasta®产生了更快、更强的生物学反应。早前在美国和东欧进行的一项国际多中心二期临床研究结果显示，在针对接受化疗的乳腺癌患者的治疗中，F-627疗效不劣于培Neulasta®，表现为中度和重度嗜中性粒细胞减少持续的时间明显下降，但安全性相似。F-627已经申请了中国、美国、欧盟及全球专利，目前正在美国、欧盟和中国进行临床试验，如果未来的临床试验中表现出更优的疗效，将有优势竞逐约70亿美元的该类药物细分市场。
(2) F-637
比较F-637专利文件(US 20140248234 A1等)与F-627专利文件(US 20150147290 A1等)，可以发现两者的氨基酸序列相同，可以判定是针对不同适应症的同种融合蛋白。
早前有研究表明，重组人G-CSF急性中风患者也有临床效果，在阿尔茨海默病和帕金森病等动物模型中也起到保护和恢复作用。而F-637与单体G-CSF相比，对神经元细胞的G-CSFR具更强的JAK2-STAT3激活功能，能更好的保护神经细胞并促进神经再生，可能成为治疗中风、退行性神经疾病等急性神经系统疾病的新型生物药，目前完成临床前研究，正在IND新药申请。
(3) F-652(普罗纳亭)
F652是一个重组人白介素-22(rhIL-22)-Fc融合蛋白，是自主研发的全球首创新药。
白细胞介素IL-22属于IL-10细胞因子家族成员，与IL-10有22%的同源性，受体是IL-22R1和IL-10R2形成的异源二聚体，IL-22单体或二聚体单独结合其中任何一个受体分子都没有信号转导功能，需要结合另一个受体才能共同激活下游信号，也就是说激活下游信号通路需要2×IL-22: 2×IL-22R1:2×IL-10R2的六元复合物形成；这时，IL-22R1和IL-110R2的胞内部分分别结合并诱导激酶JAK1和酪氨酸激酶TYK2的磷酸化，并进一步导致IL-22R1胞内区域的4个酪氨酸位点的磷酸化，最终招募并磷酸化STAT3，磷酸化的STAT3进入细胞核，启动了一系列的基因的表达。除了JAK-STAT通路外，MAPK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号通路也可能被激活。
IL-22R1是IL-22的特异性结合受体，主要表达在上皮细胞，如肝脏、胰腺、皮肤、肾脏、小肠等组织，而在T细胞、NK细胞和单核细胞上不表达，故血液和免疫系统不是IL-22的靶器官。因此IL-22也主要作用于上述组织的上皮细胞，在调节细胞增生、分化、凋亡的过程中发挥重要的作用，并且具有抗感染、诱导急性炎症反应、抵御和修复损伤等功能,具体功能如图5。
IL-22信号通路的异常会引起多种疾病，可以通过上调或下调信号转导强度来治疗，例如用单抗或小分子抑制IL-22R1阻断信号通路(下调)、补充外源性IL-22或诱导体内IL-22分泌(上调)，但目前尚无该类药物上市。
● F-652前景:突破性进展+孤儿药资格
F652相比单独的重组人白介素-22，增加了体内半衰期和药效时间，同时双分子结构更有利于与受体结合，为全球首例IL-22重组蛋白类在研药物，并在中美申请了结构专利。
早先在澳洲的I期临床结果显示，F-652具有良好的安全性和耐药性，很长的生物半衰期和剂量依赖的生物学活性。目前正在中美进行多个临床适应症的I期和II期研究: 在国内正在开展治疗急性胰腺炎的临床I期研究；在美国除了治疗急性酒精肝炎外，针对急性移植物抗宿主病(aGvHD)的II期临床研究也已经启动，主要是研究F-652与皮质类固醇激素联合治疗造血干细胞移植病人薪金诊断的伴发II-IV级下消化道症状的GvHD，两个适应症分别被授予突破性进展和孤儿药资格，由于欧美鼓励企业研发孤儿药，因此未来很有可能在经费退税、专利保护方面享受优惠并且只需要较小规模的临床试验，如果未来临床疗效明显，很有可能加快审批程序。而F-652作为药物的应用绝不局限于aGvHD，未来获得孤儿药资格上市后，还可能扩大到其他适应症。目前这些适应症均无有效的治疗药物，前景值得关注。
(4) F-899
在研的F-899是一类长效重组人生长激素(rhGH)，体内由脑垂体前叶分泌，能促进身体生长，可以直接影响组织代谢，如刺激软骨组织分化、脂类分解和肝脏葡萄糖产生，已上市的同类药物均用于治疗体内生长激素缺乏引起的生长不足等症状。
● 重组人生长激素的背景与国际市场分析
从技术上看，各大公司目前均用分泌型大肠杆菌表达rhGH，产物与内源性hGH完全一致，而生物活性、效价、纯度和吸收率极高，在降低治疗成本的同时确保了产品的安全性、有效性和稳定性。
比较主要产品的销售额，诺和诺德已经连续多年居首，主要原因应该是其采用混装液体笔式给药系统NordiPen，结合NordiPen注射装置和NovoFine针头，给药无痛而简单。而辉瑞的份额10年以来被反超，销售额和市场份额连年下滑。由于礼来未披露Humatrope®在14-15年的销售额，因此从13年的情况看，当年全球重组人生长激素销售额约31亿美元，被诺和诺德、辉瑞、礼来、罗氏和默克雪兰诺五大巨头垄断，其他公司的份额不足6%。
目前欧美重组生长激素市场已经成熟，未来新的突破口在长效型rhGH方面；国内上市的聚乙二醇重组人生长激素(金赛增®)的半衰期是普通型的8倍(31 hvs 3.8 h)，从每日注射的频率降至每周注射，可以看好长效型rhGH产品，尤其是是rhGH融合蛋白未来的市场。目前未有全球性产品上市，多家国际巨头处在研发阶段，至少有4家已经进入临床III期。
● 重组人生长激素的国内市场分析
国内有大约10家企业获批生产重组人生长激素，但PDB样本医院市场份额比较集中，主要包括金赛药业、默克雪兰诺、联合赛尔、安科四家。金赛唯一同时拥有粉针、水针和长效三种剂型，份额从12年的44%增长到14年的69%份额，默克雪兰诺竞争不力，2012年开始逐步退出中国市场，目前份额下滑到不足5%，但失去的份额基本被金赛占据，安科和联合赛尔等提升不大。
● F-899的前景
F-899还处在临床前阶段，上市有一定的不确定性，但并不妨碍从对前景进行分析：
※长效型和生物学活性
国际上普通rhGH的市场已经饱和，前五大厂商的销售额趋于平稳并开始下降，也是在为长效型产品的上市让位，多家巨头的产品已经进入后期临床，但并没有同类Fc融合蛋白。
和其他融合蛋白，如HSA、XTEN和CTP纯粹提高半衰期不同，F-899因为融合到Fc片段天然以双分子形式存在，能够更有效的结合并诱导生长激素受体(GHR)的二聚化，并激活下游信号通路，体现出更强的生物学活性。比较已经上市的同种功能蛋白的不同融合蛋白形式(表3)，可见Fc融合形式在半衰期和销售额上都有优势。
※适应症和市场需求
对比表10中，FDA批准了10个适应症，而我国仅针对儿童生长激素缺乏症和烧伤适应症，但根据产业信息网公布的流行病学及人口推算，即便是其中儿童生长激素缺乏症，就诊率也不足1%。另外虽然长春高新(金赛药业上市母公司)未披露其重组人生长激素的具体销售额，但根据业内人士估计约在9亿元左右，其中长效型在5-8000万，仅占整个市场5%不到。即使国内不批其他适应症，长效型重组人生长激素在潜在患者需求和自身拓展两大驱动因素下，有很大的增长空间。另外FDA批准的其他适应症多是孤儿病,如果临床结果出色，很可能获得孤儿药资格，享有相关优惠，而多个适应症也有助于海外市场的拓展。
2. 基于双特异性抗体的ITab免疫抗体平台
2.1 双特异性抗体的背景、产品与国内外研发进展
双特异性抗体是一种人工抗体，来自不同的单抗，并能分别结合两类不同抗原。该类抗体多用在肿瘤治疗中，通常能直接抑制肿瘤细胞生长的同时，还能刺激患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，从而达到更好的临床疗效。目前上市的产品只有Trion Pharma研发的Catumaxomab (Removab®)和安进的双特异性T细胞连接器(BiTEs) Blinatumomab (Blincyto®)
Catumaxomab (Removab®)是首个获批上市的双特异性抗体,融合了来自大鼠的抗 EpCAM(上皮细胞粘附分子)抗体和和小鼠的抗CD3 抗体的杂交瘤细胞株，其中Fc片段识别吞噬细胞、NK细胞和树突状细胞等表面的Fc受体(FcγR)，Fab臂分别识别肿瘤细胞表面的EpCAM和T细胞表面的CD3分子，因此也被称作三功能抗体。该类抗体在触发ADCC效应的同时也促使T细胞增殖活化，拉近效应细胞和肿瘤细胞的距离，起到杀伤的效果。Catumaxomab 在2009年被欧盟批准于治疗 EpCAM 阳性的肿瘤所引起的恶性腹水，但鼠源抗体的高免疫原性大大限制了其临床应，目前尚在美国进行临床试验。
BiTEs仅包括两个scFv片段，分别识别肿瘤细胞表面抗原CD19和T细胞表面CD3受体，起到连接T细胞和肿瘤细胞的作用，这种抗体还通过与T 细胞表面 CD3 受体相结合形成复合物，进一步激活并促使 T 细胞增殖，达到特异性杀伤的治疗效果。2014年12月3日，安进公司的Blinatumomab (Blincyto®)获得FDA的批准，用于治疗费城染色体阴性(Ph-)复发性/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)。
结构上说双特异性抗体可以分为两类，一类含有抗体Fc片段，Fc区的存在既可以增加血清半衰期，又可以增强治疗所需的效果，例如抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)和补体依赖的细胞毒作用(CDC)；另一类则不含抗体Fc片段，分子较小，完全依赖于其抗原结合能力来发挥效果。目前通过基因工程可以得到60多种形式，研究人员可以根据产物要求来调整BsMab的大小、化合价、灵活性、半衰期和体内分布。
根据临床试验统计，应用最多的是BiTEs和Triomab。此外，临床上应用较多且具发展潜力的技术平台还包括： TandAb、DART、Dockand Lock、Nanobody、CrossMab等。而从在治疗中所涉及的机制看，大致可以分为3类：
※靶向肿瘤细胞表面抗原的同时识别T细胞或NK细胞表面受体将免疫细胞招募到肿瘤细胞附近诱导免疫反应，如TrioMabs(Removab®)、BiTEs (Blincyto®)、DARTs和TandAbs等；
※结合受体或配体干扰信号转导，如DVD-Igs、DAFs、2-in1-IgG、Tv-IgGs和CrossMabs等；
※通过靶向两个不同蛋白使两者结合，例如在甲型血友病患者体内缺失凝血因子VIII，无法将因子IX和X招募到一起形成凝血酶原复合物，却可以通过抗因子IX和X的双特异性抗体聚集产生凝血反应。
截止到2016年5月，全球114款双特异性抗体药物按研发阶段，基本集中在临床前研究和临床一期，而从分布区域看，绝大多数在美国和欧洲。
由于已有同技术平台产品面世，临床上基于TrioMab和BiTEs开发的抗体最多，而主要技术也是由Trion Pharma和Micromet两家小公司掌握，因此安进、拜耳等巨头涉足此领域也是采取合作授权的形式。双特异性抗体本质上是一种技术创新，主要是通过已有的基因工程和蛋白质工程等技术来实现抗体药物设计的目的，因此中小企业可能在这种模式下更容易取得进步。另外Affimed Therapeutics的TandAb、Adimab和Merrimack的TFBAs、Macrogenics的DART/DART-Fc、Zymogenetics的scFv-Fc以及罗氏的CrossMab+DutaMab、Abbive的DVD-IgG也是主流先进技术平台，虽然产品还在临床阶段，但未来走向值得关注。
而国内尚无相关产品进入临床，只有武汉友芝友生物制药有限公司的“注射用重组抗HER2和CD3人源化双特异性抗体(CXSL1500125)”在申报临床。目前国内除友芝友外还有数家企业布局双特异性抗体，如天演药业、健能隆、信达生物、Epimab、康宁杰瑞等，但都在研发阶段。
2.2 键能隆的抗体产品
ITabTM的设计基于BiTEs，所不同的是连接两个scFv的变为Fab；其中Fab识别T细胞表面CD3，在VL和VH的N端分别连接scFv 1和scFv 2，特异性识别肿瘤相关抗原(TAA)，并且只有这两个成簇识别时，Fab才会招募T细胞，避免不良反应，对比ClinicalTrials上登记的临床，目前尚无该类型双特异性抗体进入临床试验。
(1) A-337(EPCAM+CD3):恶性实体瘤腹水
EpCAM是一种由GA-733-2基因编码的跨膜糖蛋白，在多种上皮起源的恶性实体瘤中过度表达，例如结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、肺癌、前列腺癌等等。
A-337分子可同时与肿瘤表面抗原上皮细胞粘附分子EpCAM和T淋巴细胞抗原CD3特异性结合，将T淋巴细胞定向分布在肿瘤细胞周围并形成突触，从而激发T细胞的活化，释放颗粒酶，引起肿瘤细胞的凋亡或溶解。研究结果证明，A-337可有效激活人T淋巴细胞，杀伤多种EpCAM表达的人肿瘤细胞。
A-337的靶点和Trion Pharma研发上市的Catumaxomab (Removab®)一致，但是可能在免疫原性上大有改善，未来的适应症针对没有标准方案或标准治疗方案失败后(EpCAM阳性)恶性实体瘤引起的腹水。
与A-337针对实体瘤不一样，A-319/A-320适应症为恶性B细胞淋巴瘤。
(2) A-319 (CD19+CD3)
A-319通过特异性结合恶性B淋巴瘤细胞抗原CD19和T淋巴细胞抗原CD3，将T淋巴细胞定向分布在淋巴瘤细胞周围并形成突触，进而激发T细胞活化，引起恶性B淋巴瘤细胞凋亡或溶解。CD19是B细胞特异性标记分子，在B细胞分化和癌变过程中发挥作用，在超过95%的B细胞非霍金斯淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴性白血病(CLL)中表达。因而，CD19成为B细胞恶性肿瘤的治疗靶点。研究结果表明A-319可以有效激活人体T淋巴细胞，有效杀伤多种恶性B淋巴瘤细胞，例如Raji, Daudi等。
(3) A-320(CD20+CD3)
CD20也是B淋巴细胞表面特有的分化抗原，表达于90%以上的B淋巴瘤细胞和正常B淋巴细胞，不易脱落、结合抗体后不会内化，因此成为治疗B细胞淋巴瘤的理想靶点。FDA批准上市的利妥昔单抗、奥法木单抗等4种抗CD20单克隆抗体，主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。A-320则通过与CD20和CD3结合，引起T细胞活化和恶性淋巴瘤细胞死亡。
(4) 双特异性抗体产品前景
研究数据显示，双特异性抗体杀伤肿瘤效果是普通单抗的100-1000倍；用量最低可降为单抗的1/2000，在药效和价格上更具竞争优势。另外双特异性抗体通过技术改进进一步地提高了治疗效果、成药稳定性等，有效保证临床效果。
键能隆的ITabTM平台是新一代的双特异性抗体技术开发平台，除了Fab特异性识别CD3外，还有两个scFv去识别肿瘤相关抗原，提高了特异性，降低了副反应发生的概率；另外在Fab上的恒定区的存在，使得抗体可以保证更长的血清半衰期，不用像BiTEs这类半衰期较短的scFv-scFv融合蛋白一样每日注射。另外两个scFv还可以设计识别其他多个常见肿瘤特异性抗原，针对更广的适应症状。因此可以期待该平台开发出具有更长的半衰期、更低的有效剂量的优异新药品种，用于肿瘤免疫。
3. 管理团队分析
除了技术平台和产品线，键能隆也有一个具有丰富国际新药开发经验的管理与技术团队。
黄予良博士作为健能隆创始人，现任亿帆鑫富大分子生物药业务负责人及键能隆首席执行官。曾在德国生物科技中心(GBF)研究高密度细胞培养及发酵过程自动监控，后加入美国EGENCORPORATION，担任中国分公司总经理期间完成重组人胰岛素和重组人生长激素在中国的技术转移和产品注册。2001年加入Hong Kong Pharmaceuticals(香港主板上市企业)，并任首席科技总监并任上海华新生物高技术公司总经理，从事生物医药工艺、厂房建设运营和公司管理20余年。
首席科学官严孝强博士,早期在安进公司主要从事人类疾病的分子机理研究，在研发治疗实体瘤、白血病、骨质疏松、肥胖、自身免疫性疾病(如关节炎，红斑狼疮)以及蛋白药物的设计方面积累了丰富经验，并参与多个大分子蛋白药物临床前研发。2002年加入和记黄埔，后任副总裁，主管新药研发与技术、小分子药物和天然药物筛选，建立肿瘤和自身免疫性疾病新药研发平台。
首席医学官汤凯扬博士曾任美国法玛西亚/辉瑞临床开发总监、和记黄埔临床和注册部副总裁,具有丰富的肿瘤、自身免疫性疾病、糖尿病的临床方案设计和临床实验管理经验，精通FDA/EMA /CFDA临床研究法规并有与多国药监药审部门的沟通申报经验。
CMC副总裁张新峰博士早期在诺华、安进和勃林格殷格翰的工艺和生产基地从事工作，对抗体和重组蛋白类药物的CMC工艺开发、产品商业化以及生命周期管理具有丰富的技术和管理经验。在勃林格殷格翰期间，作为工艺部副总监，主持七项治疗性抗体类药物分析监督工作。在安进期间，作为Vectibix® (帕尼单抗Panitumumab)的全球分析主管，在全球产业化的申报、技术转移以及产品的生命周期管理方面发挥了关键作用。
此次股权变更主要是亿帆鑫富和Darga之间的交易，并没有对原有团队的持股比例及排名产生重大影响。此前，黄宇良、严孝强和汤凯扬分别持股11.48%、10.89%和4.87%，是公司第二、第三和第五大股东，股份变动后变为11.06%、10.89%和4.22%，排名基本不变，分别为公司第二、第三和第六。因此本次收购并没有影响原团队的利益，可以保证管理团队的稳定和公司既有的研发策略。
4. 评估
上半年亿帆鑫富受益于D-泛酸钙原料涨价，营收和净利润分别增长了42%和113%，而且目前原料价格居高平稳，整个16年可以说是业绩突飞猛进。因此在形势大好的局面下亿帆鑫富也可以从容考虑转型的问题。
就收购事件本身而言，键能隆将有更充裕的资金进行产品临床研究及现有产品线的研发；而亿帆鑫富也正式进入了大分子生物药领域并实现了国际化战略，加上F-627很有可能在2019年前后上市，回报期较短，但总体上看这是一笔长期投资，因此目前18亿元的企业估值并不算高，未来溢价的可能极大，因此对收购方来说性价比很高，对于两方来说是双赢的交易，前置值得关注和看好。
中山王李顼 (微信号:ksrchen)
生物实验狗一枚，从事RNA干扰的结构生物学与生化机制研究，关注各种新靶点、创新药研究进展，擅长从多层次梳理药物作用机制。
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