国际先进的难溶药解决策略(二)
随着新分子实体开发的不断深入，新药的分子的结构越来越复杂，溶解性也越来越差。对于活性好，溶解性低的分子，无疑是对制剂工作者的一大考验。根据文献报道，全球在售药物，有40%是难溶型药物，而在研药物却高达90%。面对难溶药物，国外已经开发出多种先进技术，文章《国际先进的难溶药解决策略(一)》已经介绍了最常用的三种，本文在前文的基础上做进一步介绍。
第四章、软胶囊
截止目前，FDA已经批准了数十种难溶药物的软胶囊产品，对于难溶性药物来说，软胶囊是一种绝佳的增溶策略。软胶囊最大的优势在于可以填充液体组分，填充物既可以是油性溶液，也可以是微乳，还可以是乙醇溶液等等。难溶性药物在乙醇、油或微乳中的溶解度可达水中溶解度的几倍、几十倍、甚至成百上千倍，可以有效解决水不溶性问题。
4.1 软胶囊制备
目前工业上常采用滴制法和压制法制备软胶囊，这两种方法制备工艺都比较简单。滴制法是囊壳材质溶液与药液分别在双层滴头的内外侧以不同速度滴出，待包裹完成后滴入冷却液中即得，而压制法是先将囊材制成薄带，再将药物置于两层薄带间压制而成。这两种方法工艺简单，容易控制，但囊材是软胶囊成败的关键。目前国内的大部分软胶囊产品囊壳老化都比较严重，随着时间的推移，崩解延迟是非常常见的现象。
4.2 软胶囊内容物的制备
从FDA批准的产品来看，软胶囊填充物以微乳剂居多。微乳剂本身也是一种良好的增溶手段，与亚微乳所不同的是，微乳是热力学稳定系统，粒径多在100纳米以下，而且制备是不需要强大的机械能进行分散。正因为此，微乳需要使用大量的表面活性剂来降低表面张力，而表面活性剂降低了体系表面张力的同时，也能增加药物的溶解度。也就是说不能溶解在油相里的药物也能通过胶束的原理进行增溶。除了微乳剂外，软胶囊的内容物还包括乙醇溶液，油性溶液等等。
4.3 软胶囊的应用
软胶囊最大的优势在于能将液体药物固体化，操作工艺简单，所以软胶囊是最廉价，最有效的增溶方式。目前FDA已经批准了数十种软胶囊药物，国内的软胶囊产品也是随处可见，但国内的软胶囊相较国外还是具有不小的差距，主要差距就是囊材的老化问题，囊材的老化大大提高了药物的流通成本，是限制软胶囊应用的主要原因之一。
第五章、脂质体
5.1 脂质体的定义
根据FDA指南，脂质体是由单个两性(如磷脂)双分子层包裹一个，和/或多个两性双分子层分隔一系列同心不连续的多个水性隔室而形成的微型泡囊，药物可以包封在水性隔室内，也可以存在脂质双分子层间。制备脂质体的目的除了获得靶向释药特性外，增加药物的溶解度也是药物开发者所最求的目标，如抗癌药依立替康脂质体、紫杉醇脂质体，镇痛药吗啡脂质体等。
5.2 脂质体的制备
脂质体实验室制备方法较多，如薄膜分散法，复乳法，溶剂注入法等等，但脂质体产业化壁垒远高于一般剂型，FDA批准的脂质体药品屈指可数，沉淀成完整技术体系的首推DepoFoam。
吗啡脂质体
吗啡脂质体是使用DepoFoam技术制备的一种脂质体，2004年获得FDA批准上市。目前吗啡脂质体已经退市，除吗啡脂质体外，使用此技术药品还包括DepoCyt (阿糖胞苷)和EXPAREL (布比卡因)，分别于1999年和2011年获FDA批准上市。DepoFoam是一种缓释脂质体技术，是美国科学家在上世纪80年代使用复乳法制备脂质体的一种技术，经过多年的发展，已形成了完整的工业化技术体系。DepoFoam制备的脂质体是一种多室脂质体，根据Pacira的介绍，DepoFoam技术可载入多肽、蛋白和小分子药物，实现1-30天的缓慢释放药物。近年来EXPAREL高速增长，2015年EXPAREL销售额已达2.4亿美元，有分析师预计该产品的销售额峰值可达10亿美元。在临床阶段使用该技术的产品还包括，如阿米卡星、甲氨喋呤、庆大霉素、顺铂、myelopoietin、progenipoietin等。
紫杉醇脂质体
紫杉醇脂质体是我国首创产品，由南京绿叶开发销售，商品名为力扑素，于2003年获批CFDA批准。力扑素成功解决了紫杉醇溶解度低的问题，解除溶媒引起的超敏风险，明显降低了紫杉醇的毒副作用，提高了患者依从性。市场方面力扑素获得很大的成功。2010年以后，销售额高速增长，2013年的销售额为8.5亿元， 2014年绿叶思科脂质体产量达150万支，2015年的销售额超过10亿元，成为我国抗癌药第一大品种。
5.3 脂质体的应用
脂质体独特的释药特征，赋予脂质体的特性不止是增溶，脂质体还可以赋予缓释和靶向的生物药剂学特性，是最理想的释药系统之一，2015年全球脂质体销售总额近13亿美元，我国18亿元人民币。近年来脂质体药物的市场正在崛起，FDA授予VYXEOS (阿糖胞苷+柔红霉素)和Arikayce (阿卡米星)突破性疗法进一步说明脂质体产品开发潜力巨大。
第六章 乳剂
6.1 乳剂概念
乳剂是互不相溶的两相液体经乳化而形成的非均相液体分散体系，与脂质体所不同的是，乳剂的界面膜是单分子层，亲油基伸向油相，亲水基伸向水相，是球形的结构。对于脂溶性药物来说，乳剂是一种理想增溶策略，对于油水均不溶的药物，乳剂的增溶效果有限。乳剂可注射也可口服，对于口服乳剂，可以制成自乳化系统或微乳，而注射乳剂往往对表面活性剂及其用量要求严格，一般制成亚微乳。
6.2 乳剂的制备
微乳和自乳化系统因含有大量的表面活性剂可以将表面能下降到临界值以下形成热力学稳定的系统，制备工艺比较简单，而注射乳剂因严格控制表面活性剂的用量无法形成热力学稳定的体系，制备工艺比较复杂。一般工业上使用磷脂作为注射乳剂的表面活性剂，用量一般在1%-2%之间，在一个合适的温度下将磷脂溶于油相再与水相进行高剪切乳化制成初乳，初乳再经过3-5次的高压均质即可制得。注射乳剂的制备，原料和工艺条件的控制是关键，稍微的差异便可引起产品实质性的区别，比如粒径变化、灭菌破乳、稳定性变化等等。
6.3 乳剂的应用
乳剂是一种优良的载药系统，也是一种理想的难溶药解决策略。目前上市的产品已经有数十个，其中口服乳剂占绝大多数。口服微乳和软胶囊是绝佳的搭配，不但可以实现很好的增溶，还能液体制剂固体化，方便携带、运输和使用。ICH国家批准的注射乳剂不多，除了多西他赛外，其它产品基本是载药脂肪乳。中国是注射乳剂最为普及的国家，2015年我国注射乳剂销售总额达80亿元。
除此以外，国外已经开发出多种难溶药增溶的制剂技术，如高分子胶束、纳米粒等，但这些技术制备难度大，上市产品少，本文不再详细介绍。除制剂手段外，将药物制成盐、无定型、制成前体药物或PEG修饰也是有效的难溶药物增溶策略，但这些非制剂学技术，笔者愿将它们留给合成研究人员来介绍。
2015年全球先进载药系统(DDS)总市场近2000亿美元，和仿制药的市场相当，但DDS的利润远大于仿制药。我国NME创新底子薄，DDS的开发对于我国的企业来讲更接“地气”，未来的十年里，我国的DDS市场必将呈爆发式增长，制剂研究人员的春天正在一步步来临。
参考文献
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[12] 文中所涉及所以产品的FDA官方说明书
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作者信息
Lijun Wei
本人长期从事制剂研发和信息收集，愿与广大药界精英达人探讨与交流
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