新药合成78期：辉瑞的非小细胞肺癌新药Dacomitinib

新药信息

Dacomitinib是一种口服具有选择性的不可逆酪氨酸激酶喹唑啉类抑制剂，用于治疗转移性非小细胞肺癌，处于临床III期。研究表明Dacomitinib能与HER受体中催化域的半胱氨酸残基不可逆结合，发挥抑制作用。

Dacomitinib最初由辉瑞研发，2012年授权给SFJ Pharmaceuticals合作开发。Dacomitinib用于其他适应症如头颈部癌、实体瘤、胃癌以及鳞状上皮细胞癌等的研究处于临床I，II期。

合成路线

Dacomitinib的合成主要为两部分：喹唑啉酮母核的合成和4-位、6-位和7-位侧链的合成。

首先，Dacomitinib由Fakhoury等首次合成，以4-氟-2-氨基苯甲酸和乙酸甲脒为原料，在乙二醇单甲醚加热回流条件下成环合成喹唑啉酮。再经硝化，氯代，缩合，取代，还原以及酰化等9步合成目标产物。如Route 1。其次，为了提高反应的选择性和产率，Fakhoury等对4-氟-3-氯苯胺的氨基进行保护，再经缩合，取代，还原，酰化和脱保护等7步合成目标产物，如Route 2。林开朝等对关环条件进行了优化，并改变侧链引入顺序，提高反应的选择性。以4-氟-2-氨基苯甲酸和甲酰胺为原料，无溶剂高温下环合生成喹唑啉酮。再经硝化，还原，酰化，取代，氯化以及缩合等7步合成目标产物。如Route 3，在环合过程中避免使用溶剂和价格比较昂贵原料乙酸甲脒，避免氨基保护基的引入和脱除，缩短了反应步骤，提高了反应选择性。

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