依鲁替尼(Ibrutinib)研究报告
国际上市及国内注册
依鲁替尼已被FDA授予了4个突破性药物认定，分别是MCL和CLL/SLL，WM，和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。目前仅cGVHD 未获批准。
依鲁替尼自2013年底获得美国FDA的批准，短短三年时间，先后获批治疗复发性或难治性MCL、经治CLL、携带del 17p 删除突变的CLL、Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)，一线治疗CLL和携带或不携带del 17p删除突变的SLL。
自2014年10月，依鲁替尼先后三次获得欧盟EMA的上市批准，治疗复发性或难治性MCL、经治CLL、携带del 17p删除突变或TP53突变的CLL、Waldenstrom 巨球蛋白血症(WM)，一线治疗CLL。2015年获得日本PMDA的批准，治疗复发或难治性的CLL。然而至今未在中国获批上市。
在国内，依鲁替尼至今共有2家进口(原研公司杨森制药和Pharmacyclics)和8家3.1类仿制(杭州中美华东制药有限公司、山东新鲁医药有限公司、北京深蓝海生物医药科技有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司、江苏万邦生化医药股份有限公司、浙江海正药业股份有限公司，上海汇伦江苏药业有限公司和哈尔滨珍宝制药有限公司)，申报了依鲁替尼的临床，集中在原料药和胶囊。
截至2016年6月，仅1家进口即杨森制药申报的依鲁替尼胶囊，于2013年4月获批临床。而Pharmacyclics于2014年1月13日申报的依鲁替尼胶囊的临床，目前处于在审评。仅1家3.1类仿制即杭州中美制药有限公司，申报的依鲁替尼原料药和胶囊已于2016年5月获批临床。另7家3.1类仿制申报，处于在审评中。
国际及国内专利布局
从整体上看，原研公司不仅针对化合物进行了布局，还针对治疗方法、检测方法、联合用药、第二用途、药物制剂进行了专利布局，共申请了25个PCT专利，但没有单独针对制备方法进行布局。
其他制药公司针对依鲁替尼的专利申请主要集中在联合用药方面，也有一些仿制药公司针对依鲁替尼的晶型、制备方法等进行了专利布局，如山德士。
原研公司通过两个专利族(WO2008039218A2和WO2008121742A2)对依鲁替尼化合物进行全球专利布局，并且在大部分国家已获得专利权，在中国的最早到期日是2026年12月28日。
在中国，针对依鲁替尼的专利申请绝大部分处于审查中，仅有8个专利授权；原研公司公司有5个授权专利，其中4个是化合物专利。中国国内公司的制备方法专利申请获得了授权。
关于原研公司的化合物专利，其四项专利的实质审查都是同一名审查员进行的，引用的对比文件也都是相同的。也就是说，上述授权的四个专利只经过一个审查员进行检索和评价。从一定程度上讲，虽然授权专利个数较多，但是挑战其化合物专利成功的可能性应当是存在的。
合成工艺分析
依鲁替尼分子骨架由三个片段组成，苯氧苯基片段，吡唑嘧啶胺片段及光学活性的N-丙烯酰基哌啶环结构。报道的路线，主要集中在吡唑嘧啶胺环的合成。仅有原研路线一，通过手性拆分哌啶肼合成得到单一构型的产物。而其他路线，均未明确提及构建光学活性的N-丙烯酰基哌啶环的方法，可以从此着手，发展或应用高效的手性合成的方法，得到所需的哌啶基团。
临床综述
复发性/难治性MCL的获批是基于一项II期101例单药的临床试验，依鲁替尼显著改善了患者的ORR(69%)。
未接受过治疗的或复发性/难治性的CLL的获批，是基于一项Ib/II期116例单药的临床试验，依鲁替尼改善患者的ORR(58.3%)。
在一项Ib/II期，391例参加的，依鲁替尼对比奥法木单抗治疗CLL/SLL的临床试验中，依鲁替尼疗效优于奥法木单抗(ORR：42.6% vs. 4.1%)。这项试验中还包括了127例17p缺失的CLL/SLL患者，依鲁替尼的疗效仍然优于奥法木单抗(ORR：42.6% vs. 4.1%)。
在一项III期，269例参加的，依鲁替尼对比苯丁酸氮芥的治疗CLL/SLL的临床试验中，依鲁替尼疗效优于苯丁酸氮芥(ORR：82.4% vs. 35.3%)，疾病进展或死亡风险显著降低80%，基于此项试验结果，依鲁替尼获批一线治疗CLL。
在一项III期，578例参加的，依鲁替尼联合苯达莫司汀/利妥昔单抗对比安慰剂、苯达莫司汀联合利妥昔单抗的临床试验中，依鲁替尼组的ORR显著高于安慰剂组(82.7% vs. 67.8%)。
Waldenström巨球蛋白血症的获批是基于一项63例单药临床试验，患者的缓解率(完全缓解+非常好的部分缓解+部分缓解)达到61.9%。
除获批的适应症外，目前依鲁替尼还开展了多项单独或联合用药的临床试验，涉及的适应症有多发性骨髓瘤(MM)、胰腺癌、急性淋巴细胞白血病(AML)、弥漫大B淋巴细胞瘤(DLBCL)、滤泡细胞瘤(FL)、中枢神经系统淋巴瘤、非小细胞肺癌、自身免疫性疾病等。
市场前景
依鲁替尼，是首个BTK靶向治疗CLL的小分子药物。它的获批，标志着CLL临床治疗的一个重大飞跃，为CLL患者提供了除化疗之外的一种新的一线治疗选择。上市两年时间，全球年销量就突破了14亿美元。经Evaluate pharma预测，未来5 年，全球年销量峰值逼近60亿美元。
在美国，大约有11.5万例慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者，每年新增约1.5万例。CLL患者多为老年患者，平均诊断年龄为71岁。在我国CLL患者相对较少，中位发病年龄约65岁。2014 年全球CLL市场规模，已突破20亿美元，2018年预计逼近40亿美元。
图4-5所示，全球CLL市场的前三甲为利妥昔单抗、依鲁替尼和苯达莫司汀。三个药物的市场销售额占据了94%。其中利妥昔单抗以13.7亿美元，61%的市场份额主宰了2014年的CLL市场。而依鲁替尼以4.25亿美元，苯达莫司汀以3.1亿美元分别排在第二位和第三位。
依鲁替尼自2013年底获批美国以来，短短三年时间，美国和欧盟迅速获批多个适应症，成为CLL一线治疗药物。上市一年销量高达6.92亿美元，第二年就突破14亿美元。经Evaluate Pharma预测，依鲁替尼2020年的销量会高达55.86亿美元。
依鲁替尼正在进行多个适应症的临床试验，包括弥漫性大B细胞淋巴癌(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、多发性骨髓瘤(MM)及边缘区淋巴瘤(MZL)，以及与其他抗癌药的联合用药的疗效评估，包括Venetoclax (ABT-199)在内，未来市场潜力良好。
依鲁替尼国内的竞争格局，除了已经上市的CLL药物，还有4个国内自主研发的BTK小分子，以及另2个靶向治疗CLL的小分子(Idelalisib和Venetoclax(ABT-199))。
更多详细信息参见【依鲁替尼研究报告】
报告获取方式：长按二维码后，填写表格，我们将报告通过邮件发送给您：
也可以点击 “阅读原文”，填写表单，获取报告
同时欢迎大家加入药渡立项3群
您先添加微信号：easyprimer，小编拉入群！