做新药，计算机能干些啥？
提到计算机辅助药物分子设计，人们对它的认识常常会走向两个极端。一种是认为它高深莫测，无所不能，敲几个指令就能找到一个新结构的好药。另一种则认为它是纯数字游戏，可以发发文章，但在实际药物开发过程中却是然并卵的。毋庸置疑，这两种认识都是有失偏颇的。在高风险的新药开发摸索过程中，计算机辅助手段能为新药开发道路的探明提供强有力的工具。但其理论和方法的不完美，也需要药物开发工作者自己主观意识的时刻护航，最后才能共同抵达成功的彼岸。本篇文章试图给非专业计算机辅助药物分子设计人员介绍几个在该领域被最广泛运用的强大工具和思路以及注意因素，而对一些未被广泛运用的方法(如de novo drug design)和实际软件操作不做介绍。
1虚拟筛选依然是发现新结构药物分子的强有力工具
虚拟筛选无疑是现今在新药发现过程中运用最多的计算机辅助手段之一。虚拟筛选的方法有多种，最为常见且可靠的便是基于靶标结构的分子对接筛选。既然是基于靶标结构的分子对接，那么影响其准确度的两大至关重要的因素便是靶标结构的正确性和分子对接的方法。对于靶标结构，直接解出来的晶体结构当然最可信，但常常对于没有晶体结构报道的靶标或者关键氨基酸缺失的靶标晶体结构，同源模建是另一个利用了计算机辅助手段的可行方案之一(仅适用于有高同源性晶体结构报道的情况)。从晶体结构或者同源模建得到了靶标结构，这里值得注意的是这是一个静态的结构，靶标与配体相互作用时诱导契合之类的作用暂时是无法在虚拟筛选中考虑完全的。分子对接的方法如打分函数的确定，也是决定虚拟筛选成败的关键性因素之一。打分函数同样是多种多样的，可以根据实际的体系进行设计和修改。目前普遍使用的打分函数还是以分子力学为基础，分子力学本身是半经验性的体系，因此，在使用时只有有可靠的阳性结果为对照才能相信你所得到的新结论。虽然，目前看来虚拟筛选的限制重重，要想得到一个较好的真实可信的结果实属不易。但是其相对于高通量筛选的高昂成本，无疑依然具有巨大的优势。
2复合物分子动力学模拟能让我们看清具体作用细节
除了虚拟筛选以及同源模建，在新药开发中计算机能做的还有很多。其中，药物分子与靶标结构复合物的分子动力学模拟能够看清楚药物分子与靶标的具体作用细节，了解清楚了作用细节，当然就能更好的指导下一步的分子结构改造。对于分子动力学模拟过程，如果模拟过程做的足够好，诱导契合现象理论上是可以被看到的，这是令人兴奋的事情，虽然这要求我们有一个好的起始构象和足够长的模拟时间。长时间的分子动力学模拟对计算机计算能力有较高的要求，但是目前国内计算能力的发展已经到了绝对世界领先水平，而且成本并不太高。因此目前已有部分工作采用分子动力学模拟联合后期计算的方式来小规模筛选药物分子，其精准度要比基于分子对接的虚拟筛选高得多。另外，模拟的过程和结果常常能为我们的设计提供更直观的启发，其也是在新药分子设计中必不可少的有力辅助工具。
3大数据背景下的信息学研究能为我们提供更多的预测和规律
我们早已进入了信息爆炸时代，在药物分子开发过程中同样如此。而计算机在处理大规模信息上具有无可比拟的优势，而这催生出一些有力的信息学方法来辅助药物分子开发工作。QSAR和药效团模型等可算作是最早的信息学方法之一，不过早期其小规模的样本常常令做统计的人们所诟病。对于QSAR中S和A进行广义延伸，并且扩大至所有化学空间(chemical space)的范围，则催生出了现代的化学信息学(chemoinformatics)。现在，各种药学相关数据库各式各样，新药开发工作者获取数据的途径更为广泛，在大数据思想的影响下，对于规律的总结和提炼变得更为便捷。如“Lipinski五规则”可算作是这类方法的最简单实例。在大数据背景下，相信对这些爆发式增长的信息的处理和总结能够使得不管是活性预测还是ADMET性质的预测会变得越来越准确，并且关于成药性和成靶性的总结和理论相信也会越来越清晰。结构决定性质，而相似的化学结构会有相似的生物性质，这是基于结构的新药开发工作中所认为的公理。虽然偶有cliff的存在，但该结论大多数情况下仍然是具有指导性意义的。因此，相似性比较也是笔者认为目前新药开发中基于信息学的最直接好用的工具之一。例如，我们拿到一个新的分子结构，难道不想跟已上市或在研的药物分子数据库中的结构比较一下，看咱的新分子结构跟哪个分子的结构是最相似的，咱的新分子结构可能具有哪些暂时不为人知的新性质。在大数据背景下，关于化学结构与生物性质的关系，相信还有非常多的规律可以总结，而这对于新药开发工作无疑是具有强大的指导性意义的。
以上便是笔者认为的目前计算机辅助方法在新药开发过程中的最有实际应用价值的几个方向。计算机辅助药物分子设计虽然理论尚不完美，虽然依然离不开实验结果的校正，并且在实际运用过程中全程都离不开新药开发工作者主观意识的精心呵护，但在如摸着石头过河般的新药开发过程中，它仍然是最强有力的拐杖。
Tyler
邮箱：tyleree@126.com
药物化学背景，致力于基于计算机辅助的先导结构发现和优化，特别是基于化学信息学新方法和工具的提出和应用。
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