回顾“阿片类药物”历史，看未来发展、路在何方？

疼痛，作为一种令人不快的感觉和情绪上的感受，从“轻微痛(如蚊虫叮咬)”到“很痛(被人殴打)”再到“严重疼痛(如刮骨疗毒)”，可分为十级。当疼痛达到一定级别时，患者不但苦不堪言，甚至危及生命，故镇痛药物的开发也就很自然的成为了药物研发领域的热点之一。

阿片类药物，作为镇痛药物的主要类别，是缓解中度至重度疼痛的最有效药物。不过，众所周知，其潜在的成瘾性、滥用性，严重的阻碍了该类药物的临床使用，而大量疼痛患者同时又无法得到及时、有效的药物治疗。因此，开发具有遏制滥用特性的阿片类镇痛药具有重要意义！

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吗啡、海洛因~不可不提的阿片类药物

众所周知，吗啡源于阿片(即鸦片)。1806年，德国化学家Friedrich Sertürner在试图从鸦片中分离出其具有催眠成分的过程中首次制成了吗啡(Morphine)，并用希腊神话中梦神墨菲斯(Morpheus)的名字命名了这种白色的晶体。如今，吗啡已经成为临床上最为常用的止痛和镇静药物(心脏科医生还经常用吗啡来治疗肺水肿)，当然其成瘾性所带来的危害更是路人皆知。

而吗啡广泛的应用，当追溯到美国内战(1861~1865年)、普奥战争(1866年)以及普法战争(1870年)。当时的军事医学以“提供痛苦解脱”为第一要义，而吗啡凭借其良好的疗效被大量的应用于战争中的治疗。后来，剧调查，经历过战争的退伍老兵因注射吗啡而致成瘾的比例非常高，而这种现象也被称为“士兵疾病”或者“军队疾病”。

海洛因，作为吗啡的衍生物，其历史当追溯到1874年。当时，英国伦敦圣玛莉医院的化学家莱特(R.Wright)，在吗啡中加入醋酸酐等物质，首次提炼出镇痛效果更佳的半合成衍生物，二乙酸吗啡，这就是最早合成的海洛因。随后，1897年，德国拜耳公司菲利克斯霍夫曼再次合成了二乙酰吗啡，发现了其超强的镇咳和镇痛作用，公司对此喜出望外、大力推广，从而“英雄”海洛因席卷全球，而悲剧的是，海洛因的主要临床用途之一，竟是治疗吗啡毒瘾。

其实，这看似可悲、可笑的药物更替过程，却也实实在在的演绎了药物发展的历程。药物的发现，是为了治疗疾病、缓解人们的痛苦，但我们还需理智的认识到，事物的发展都是从简单到复杂，从模糊到清晰，所以，在当时的科学环境下，药物的滥用虽让人惋惜，不过，却又是一件很“正常”的事情。

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阿片受体对于镇痛到底有多么重要？

从化学家得到吗啡的那一刻，对其化学结构改造以及作用靶点的分析，直到今天，从未停歇。阿片受体在人体体内至少存在8种亚型，而中枢神经系统内至少存在4种亚型：μ、κ、δ、σ。阿片类药物对不同类型的阿片受体，亲和力和内在活性均不完全相同。当阿片类药物作用于受体后，引起膜电位超极化，使神经递质(如乙酰胆碱、去甲肾上腺、多巴胺及P物质等)释放减少，从而阻断神经冲动的传递，降低镇痛等各种效应的发生。

阿片受体的分布，在人体内广泛且不均匀。边缘系统及蓝斑核阿片受体的密度最高，这些结构涉及情绪及精神活动；脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体密度较高，这些结构与痛觉的整合及感受有关；与缩瞳相关的中脑盖前核，与咳嗽反射、呼吸中枢和交感神经中枢有关的延脑的孤束核，与胃肠活动(恶心、呕吐反射)有关的脑干极后区、迷走神经背核等结构均有阿片受体分布；在脊髓胶质区、三叉神经脊束尾端核的胶质区也有阿片受体分布，这些结构是痛觉冲动传入中枢的重要转换站，影响着痛觉冲动的传入；肠肌也有阿片受体存在(与便秘有关)。

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已上市的、作用于阿片受体的药物

早年上市的作用于阿片受体的镇痛药物主要有吗啡、氢吗啡酮、乙基吗啡、二醋吗啡、埃托啡、地匹哌酮、右吗拉胺、可待因、双氢可待因、阿尼利定、美普他酚、美沙酮、洛哌丁胺、布托啡诺、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、纳美芬、纳曲酮、纳洛酮等等等等。临床上主要用于中重度疼痛、癌痛以及戒断。

而近年来上市的作用于阿片受体的药物主要有溴化甲基纳曲酮、爱维莫潘、他喷他多、纳呋拉啡、Naloxegol Oxalate以及Eluxadoline。其中，溴化甲基纳曲酮由Progenics公司开发，2008年获美国FDA批准上市，作为一种选择性的μ受体拮抗剂，不能通过血脑屏障，从而在不影响阿片类药物对中枢神经系统的镇痛作用的前提下降低阿片类药物导致的便秘效应；爱维莫潘由Cubist公司研发，于2008年5月获美国FDA批准上市，对胃肠道中的μ型阿片受体具有完全的亲和力；盐酸他喷他多于2008年11月获美国FDA批准上市，其作用机制尚不完全清楚，但研究显示，它是一个μ阿片受体激动剂以及去甲肾上腺素重吸收抑制剂，可以用来缓解成人的中重度急性疼痛；盐酸纳呋拉啡由Toray和Torii研发，于2009年1月获日本PMDA批准上市作为κ阿片受体激动剂，当其他抗组胺药物和抗过敏药物无效时使用，可以抑制瘙痒，该药物适用于现有治疗不充分的血液透析病人的瘙痒症状的改善；Naloxegol Oxalate由阿斯利康研发，于2014年9月获美国FDA批准上市，作为μ型阿片受体拮抗剂，用于治疗成人患者的慢性肺癌性疼痛的阿片类药物引起的便秘(OIC)；Eluxadoline由Janssen Cilag和Furiex Pharm公司研发，于2015年5月获美国FDA批准上市，具有混合阿片受体活性，包括μ受体激动剂、δ受体拮抗剂和κ受体激动剂，用于治疗腹泻症状为主的肠易激综合征(IBS-D)。

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镇痛药市场分析及在研药物

根据全球领先的制药与医疗保健顾问公司Decision Resources曾经发布的一份报告显示，在2013年，美国、日本、欧洲5国(法国、德国、意大利、西班牙、英国)全球7大主要医药市场，疼痛治疗市场市值365亿美元，未来15年(2013-2028)，疼痛治疗市场预计将保持平稳，2028年市值维持在380亿美元。

而据我国PDB重点城市医院用药数据库了解，2014年吗啡的销售额约为4230万元人民币，氢吗啡酮的销售额约为153万元，哌替啶的销售额约为160万元，氯胺酮的销售额约为160万元，喷他佐辛的销售额约为3050万，地佐辛的销售额约为6.2亿，复方可待因(包括)的销售额约为4.9亿元，芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼分别为9470万元、2.3亿、1.9亿。

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单抗会成为阿片类药物的重大挑战吗？

当前，疼痛市场已由多个成熟、廉价的仿制药统治，未来上市的所有新型止痛药物，必须在疗效、安全性、耐受性方面提供具有临床意义的改善，才能够赢得医生和百姓的接纳，才能够在市场中立足。而近年来，生物药发展迅速，单抗类药物更是得到了长足的发展。曾有预测，2种单抗类镇痛药物有望显著改善疗效及实现重磅销售，那就是tanezumab和fulranumab。

Tanezumab，主要针对慢性疼痛(包括骨关节炎及癌症相关疼痛)，早在2010年，曾被认为是最有希望的用于临床治疗疼痛的、作用于靶点神经生长因子(NGF)的药物。可惜，在当年正赶上FDA和市场对止痛药安全问题的警觉(该药物曾被认为与一种罕见的副作用-骨坏死有关)，大环境下，止痛药的研究也随之一落千丈，从而导致了tanezumab项目的搁浅。随后，2012年在抗NGF药物动物研究中观察到有周围神经系统影响之后，针对该类型的药物，又出现了一项新的部分临床试验限制。不过，从礼来于2013 年从辉瑞手中许可获得Tanezumab的共同开发权这一事件来看，Tanezumab应该是存在让人乐观的数据。而最初由强生开发的Fulranumab，作为一种抗NGF的单克隆抗体，主要针对于罹患原发性骨关节炎并有中重度慢性膝痛的患者，其研发过程虽然也同Tanezumab一样，充满坎坷，不过公司却称，大部分是出于战略考虑，而非药物自身的相关问题。

综上，不得不承认，目前中重度疼痛治疗市场，还是被阿片类止痛药主宰。然而，这些药物普遍存在或多或少的安全性、耐受性、成瘾性等问题，同时，也并非对所有患者足够有效，这就为相对当前治疗方案具有临床显著改善的新药，尤其是具有独特作用机制的新药，提供了显著的商业机会。不过，虽然anti-NGF单克隆抗体类药物非常有潜力成为商业化最为成功的新型镇痛药物类别，但若想真正取代阿片类药物，成为镇痛市场的龙头，也许还为时过早。

作者信息

作者：强森

职业从事新药开发

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