药品注册研制现场核查 - 药理毒理核查细则

本文以辽宁省药品注册研制现场核查药理毒理核查细则为例，供大家参考。

药品注册研制现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。

药物临床前药理毒理研究应核查研究资质、实验体系、设施仪器等的研究情况、试验记录等与申报资料的一致性、真实性、可追溯性。

药品研究涉及的实验种类多，试验内容范围广，本核查细则不可能涵盖药品研究的全部内容和要求，仅是对国家总局《药品注册现场核查管理规定》中附件一《药品注册研制现场核查要点及判定原则》的部分内容细化，供药品注册申请人（以下简称“申请人”）及核查组在准备和进行现场核查时能够有所参考。药品研制现场核查情况复杂，在现场核查时，如发生与本核查细则不一致的情况，应收集充分的其他证明性材料，证明符合国家总局《药品注册现场核查管理规定》的要求。

本细则在实际应用时，按注册要求需在GLP实验室实施的试验，应满足国家GLP的相关规范要求；数据可靠性应符合国家有关数据可靠性的相关规范要求。

1核查细则

1、研究资质

1.1 管理制度

1.1.1 建立与实验研究相关的必要的管理制度，并在研究中予以执行；

1.1.2 被核查单位应具有与该实验研究相关的SOP；

1.1.3 能够按照操作规程和实验方案进行实验研究；

1.1.4 药物临床前安全性评价（毒理）试验应在取得国家食品药品监督管理局认证通过并取得GLP资质的实验室进行。

1.2 研究人员

1.2.1 研究人员应从事过该项研究工作；

1.2.1.1 项目研究工作应有相应的人员组成、工作分工等；

1.2.1.2 必要时核查研究人员的学习经历、培训经历（如GLP、SOP、专业技能和安全培训等）、工作背景、从事过的相关研究工作等；

1.2.1.3 必要时核查研究人员在该公司的相关人事档案材料中记载的职位与该研究人员从事的工作是否相符，研究人员所参与研究的各时间点与该项目的研究时间是否相符；

1.2.1.4 通过研究人员介绍项目研发的背景、进程、存在问题、结果等，确定其是否具备药理毒理学相关专业知识及能力、是否具有药理毒理学工作经验；

1.2.1.5 现场核查过程中根据具体研究内容进行询问，以交流、互动等方式核查研究人员是否对研究内容熟悉和了解；

1.2.1.6 必要时现场抽查研究人员的基本操作能力，考察其对某项实验的掌握程度，判断是否能够胜任该项研究工作。

1.2.2 研究人员应与申报资料的记载一致；

1.2.2.1 按照申报资料的记载，了解主要研究人员是否在场，未能到达现场的需要说明原因；

1.2.2.2 必要时核查研究人员的签名、笔迹等是否与原始记录中一致。

2、实验系统

2.1 来源

2.1.1 实验采用的动物、菌种、细胞等应有明确的来源，应提供购买、代次、引进等证明资料；

2.1.2 应提供接收方面的文件记录，如接收、检疫、复苏、传代等记录；

2.1.3 试验期间的《实验动物生产许可证》和《实验动物使用许可证》应在效期内，许可证适用范围应与实验研究相一致。

2.2 资质

2.2.1 实验动物的使用单位应提供《实验动物生产许可证》复印件、《实验动物使用许可证》、“实验动物质量检测报告”；

2.2.2 实验动物《实验动物质量合格证》上的种系、等级、合格证号、体重/日龄等应与申报资料对应一致；

2.2.3 外购饲料应提供饲料供应商的《生产许可证》复印件、相应的发票及台账等；

2.2.4 实验动物从业人员应符合国家要求或遵从当地实验动物从业人员相关规定，且获得有效资质；

2.2.5 如动物实验租用第三方设施开展，需提供合同，第三方相关资质应符合要求。

2.3 实验动物的购买证明

2.3.1 研究记录中应具有实验动物的购置凭证（购买发票及《实验动物质量合格证》）；

2.3.2 实验动物购置凭证应尽量提供原件，若是复印件应注明原件保存的地点。

2.4 实验动物的数量

2.4.1 原始记录中实验动物引入时间和数量应合理，能够提供相应发票；

2.4.2 原始记录中实验动物使用时间和数量应与申报资料一致。

3、设施和仪器

3.1 应具有与研究项目相适应的设施（如相应级别、容量的动物房/不同种属动物或不同实验系统的饲养和管理设施、生物安全实验室等）

3.1.1 被核查场地应满足被核查项目进行研究所需要的条件（如能根据需要调控温度、湿度、空气清洁度、通风和照明等环境条件、洁净室等）；动物设施的条件应与所使用的实验动物级别相符；实验动物设施应提供每年的环境检测报告；

3.1.2 申报资料中涉及到的试验地址，与实际核查地点或项目研究地点是否一致，如与申请表不一致或缺失，被核查单位需提供合理的书面文字说明原因；

3.1.3 必要时核查被核查场地的所属情况，了解其是否与研制品种中记载的情况相符；

3.1.4 必要时核查被核查单位的资质证明，资质证明中所标注的单位名称及地址是否与被核查单位一致；

3.1.5 对于符合认证的检查单位，认证范围及所检查试验应在认证项目范围内。

3.2 应具有与研究项目相适应的设备和仪器，仪器设备的数量应满足研究需要

3.2.1 应具有与研究项目相适应的设备和仪器，有标准操作规程详细说明各仪器设备的使用与管理要求，对仪器设备的使用、清洁、保养、测试、校准、确认或验证以及维修等应予以记录；

3.2.2 研究期间的仪器设备应在检定/校准的有效期内，具有检定证书或校准记录；计算机直接采集数据应经确认；

3.2.3 设备、仪器的实物、型号等应与申报资料记载的一致，能满足研究项目的要求；

3.2.4 必要时抽查设备、仪器的购买发票、仪器档案、出厂日期等，确认其购入时间与研究时间是否相符；

3.2.5 现场核查时，研究项目的主要设备和仪器如与申请表不一致或缺失的，被核查单位需提供合理的书面文字说明原因；

3.2.6 研究记录中应有相应仪器使用信息，记录时间与研究时间应对应一致，记录内容与申报资料一致（包括试验内容、日期、人员、仪器状态等）。

4、供试品对照品及溶媒

4.1 供试品、对照品应有专人保管，具有完善的接收、确认、储存、分发、配制、使用、返样、回收、销毁记录（包括日期、数量等）；

4.2 供试品、对照品的储存记录应完整，记录内容应包括储存地点、数量、温度、湿度、失效日期等；

4.3 供试品、对照品含有挥发性、放射性和生物危害性等物质，应具备相应的储存、配制、安全防护设施；

4.4 供试品、对照品应具有其质量方面的证明文件资料，如包含批号、稳定性、含量或浓度、纯度及其他理化性质等数据；对照品为市售商品时，可使用其标签或说明书内容；

4.5 供试品、对照品的接收量、使用量和剩余量应与申报资料一致；

4.6 供试品、对照品、溶媒的配制方法、储存时间（确定依据）等记录应完整，剂量与申报资料应一致；

4.7 供试品、对照品、溶媒的名称、批号应正确标识并与申报资料一致；

4.8 对照品应具有来源证明（购买发票、赠送证明等），内容应与申报资料一致；

4.9 特殊药品（如麻、精神类药品等）的贮存、保管和使用符合相应的标准操作规程。

5、实验过程

5.1 实验原始数据的核查

5.1.1 原始数据，系指在第一时间获得的，记载研究工作的原始记录和有关文书或材料，或经确认的副本，包括工作记录、各种照片、微缩胶片、计算机打印资料、磁性载体、自动化仪器记录的资料等；

5.1.2 各项实验原始数据应真实、准确、完整、清晰，不应存在漏记或缺项，所有操作应有试验者签名及日期；

5.1.3 任何观察到的意外情况都应记录；所有对数据的修改（包括电子数据）应有签名、日期及修改理由；

5.1.4 记录中的试验材料、方法、结果、实验单位、人员、日期、数据等应与申报资料一致；

5.1.5 现场核查时：

5.1.5.1 应选取主要关键操作步骤的数据进行核查，包括供试品配制记录、供试品领用和使用记录、动物引入到试验结束的全部数据（如：动物引入记录、检疫记录、分组记录、体重记录、给药记录、症状观察记录、采血解剖记录、病理记录、主要血液学指标、生化指标、脏器等）、动物记录（包括领用数量、使用数量、剩余数量和处理数量）及重要仪器的使用记录等。

5.1.5.2 必要时从数据的产生（仪器、实验人员主观观察等）、转录、计算、平均值及标准差、报告图标和结论进行全面的顺向核查。

5.1.5.3 视实验的种类和内容，依据现场核查情况选择核查数据的比例、组别等，至少应保证对一组（一只）动物的数据进行核查。

5.2 组织病理学资料检查

5.2.1 组织病理学报告核查：应与申报资料一致；

5.2.2 组织病理学相关记录核查：解剖记录、病理切片制备记录（组织固定、取材、蜡块制作、切片等相关记录）、组织病理学检查记录及病理标本台账等。

5.2.3 组织病理学相关标本、蜡块及病理切片核查：湿标本、蜡块及病理切片均应有清晰的唯一性标识且可追溯至某一动物；病理切片与蜡块的数量及组织能够逐一对应，并与原始记录一致；必要时可任选一组的某一只动物，选一到两个脏器，从湿标本、蜡块、切片进行外观形状、边缘轮廓的核对，确定脏器取材部位、切片与蜡块吻合程度来判断真实一致性。

2委托研究

1、委托其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作（如临床检测、病理检查等项目），是否有委托证明材料（委托协议/合同书），被委托单位资质是否符合要求；

2、委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致；

3、被委托机构出具的研究报告或图谱是否为加盖其公章的原件；

4、必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。

3出现下列情况，视为拒绝或逃避检查

1、无正当理由拖延、限制、拒绝检查人员进入被检查场所或者所在区域，或者限制检查时间的；

2、无正当理由不提供或者规定时间内未提供与检查相关的文件、记录、票据、凭证、电子数据等材料的；

3、以声称相关人员不在，故意停止工作等方式欺骗、误导、逃避检查的；

4、拒绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证工作的；

5、其他不配合检查的情形。

4现场核查判定原则

1、研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与申报资料一致的，核查结论判定为“通过”；

2、研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题。个别原始记录与申报资料不一致，不影响结果判定的；个别原始数据不可追溯，但可通过其他材料予以证明的；核查结论判定为“通过”，但需提供合理的书面材料说明原因；

3、发现真实性问题；或与申报资料不一致的，影响结果判定的；核查结论判定为“不通过”；

4、发现原始数据不可追溯，且不可追溯的原始数据影响到结果判定，不能充分支持申报资料的；拒绝或逃避检查的，核查结论判定为“不通过”。