新药合成第80期：抗肿瘤药Epacadostat的合成路线解析

Epacadostat是一种吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂，由Incyte公司开发，用于治疗癌症。Incyte公司目前正与默沙东合作进行临床三期研究，与PD-1抑制剂(Pembrolizumab)联合治疗恶性黑色素瘤。Incyte公司也正与其他公司，如Advaxis、MedImmune(阿斯利康子公司)、基因泰克(罗氏子公司)、百时美施贵宝等，合作进行联合疗法的其它临床一、二期研究，用于治疗宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿道上皮癌以及其它实体瘤。

吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)是一种色氨酸沿犬尿酸途径分解的限速酶，在多种肿瘤组织中过表达。IDO的抑制可以增加对癌细胞的免疫应答，IDO抑制剂可以增加化疗功效。

Incyte公司在专利US20150133674A1中报道了两种不同策略的合成路线。

Route 1主要包括两部分：①以丙二腈为起始原料，经环化及一系列后续反应生成中间体EPAC-006；②以EPAC-006为起始原料，经过与N-Boc-2-氨基乙醛经还原胺化及脱保护，以及与N-Boc-氨基磺酰氯(EPAC-010)缩合及脱保护最终生成Epacadostat。

Route 2则是以氯氰磺酸酯与氨基乙酸乙酯盐酸盐为起始原料，经由缩合、氨基保护、还原生成中间体醛EPAC-017，然后与EPAC-006发生氨化还原、脱保护生成中间体EPAC-012。

小结：

对比两条路线，Route 2需要DIBAL-H、低温控制，而且需要柱层析纯化这些不适合工业化生产的条件；Route 1则反应条件温和，易于纯化，而且从EPAC-006至EPAC-012的收率58.9%远高于Route2的收率(33.2%)，更适合工业化生产。