从孤儿药到重磅炸弹——Eculizumab的成功之路
针对罕见疾病的孤儿药，虽然一般定价都很高，通常每个病人每年需要花费20万到50万美元 ，且大多要终生服药(急病变慢病)，但单一病种病人数量少市场小，想要成为重磅炸弹药物并不是一件容易的事情。但是能在疾病领域独占鳌头，加上优先审评、税收抵免、免除审批费用、临床实验资助和产品(美国)上市后7年的专营权等激励措施，孤儿药显然即使无论对国际制药巨头们和新型生物技术公司而言，也是争相占领的战场。
表1 2020年预测10大最佳销量孤儿药
数据来源：Evaluate Pharma 30 September 2015
今天就来谈谈唯一上榜的靶向人体自我保护机制——补体系统的单抗Eculizumab (Soliris)。作为2007年FDA批准的Alexion制药公司的首个药物，定价可高达每年$669,000 。如此昂贵的药物不需要广泛的病人人群就可以轻易达到重磅炸弹药物销量，但如何在极其罕见病中开辟市场，这过程中也是存在种种挑战。
图1 Eculizumab 15年开发PNH征程
从第一个适应说起，阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)，极其罕见而复杂。全球发病率为1-9/百万，发病年龄多为25～45岁，女性患者似乎比男性多一点，但我国长庚医院过去的较大规模报告中则以男性居多。有大约35%的PNH患者在诊断后五年内死亡，诊断后的中位生存时间约为10到15年。该病虽为常染色体细胞突变后造成无遗传倾向，但起病急骤、无从预防，患者患病后出现血管内溶血，继而引起血栓栓塞和器官衰竭等严重并发症并导致患者丧失工作生活能力，并最终导致死亡。此前的治疗措施主要是对症治疗，包括红细胞输血增加血红蛋白，使用糖皮质激素等，骨髓移植认为能治愈，但需要供体且死亡风险较高。缺乏既能对因控制溶血又降低死亡风险针对PNH的药物。
图2 补体系统级联反应和Eculizumab靶点
先看补体系统异常活化是如何导致PNH。补体系统包括激活环节和终端环节；前者主要是调理，增强抗原吞噬和免疫清除作用，包括3条信号通路：经典通路、凝集素通路和旁路通路，都最终生成C3转化酶复合物以调控血清中含量最高的补体成分C3裂解为C3a和C3b，但中间环节每条通路的蛋白质缺失与相关疾病特异性有关，较为复杂。而后者始于C5裂解为炎症介质C5a和C5b，最终生成膜攻击复合物(MAC)，引起红细胞的裂解，产生血红蛋白尿。
从此通路看出，PNH患者C3转化酶和C5异常激活最终都会生成MAC，理论上抑制二者或抑制上游为最佳选择，而Eculizumab只选择靶向抑制C5，在避免终端环节激活，控制溶血的同时还保留激活环节的免疫保护和调节作用。游离C5也开始作为生物标记物来更敏感的监测终端环节抑制作用。但临床发现大多使用Eculizumab的PNH患者因上游C3d在PNH红细胞沉积，仍存在轻中度的血管外溶血现象。
表2 关键III期TRIUMPH随机、安慰剂对照试验主要和次要终点
虽仍存在风险，但从Eculizumab在2006年完成的以TRIUMPH试验被批准上市，为期26周的治疗期内，49%的接受Eculizumab治疗的患者在未输血的情况下，衡量血管内溶血的一个重要指标血清LDH(乳酸脱氢酶)在一周内减少了87% (P<0.001)，血红蛋白水平持续稳定。同时其他并发症如血栓形成、肾功能、肺动脉高压和输血需求及生活质量得到了很大改善。
Eculizumab从补体系统旁路通路被证明与PNH有关到PNH最终获批用了20年的时间，产生于对PNH病理机制研究深入，和基于疾病受益风险比平衡的C5靶点选择，填补PNH这一危及生命疾病有效治疗控制的空白，达到90%以上溶血控制率，作为PNH唯一标签药迅速占领市场份额。
aHUS探索——局部浓度不同
Eculizumab的脚步并不止于PNH，发现另一发病机制与补体系统旁路途径失调相关的疾病——Atypical hemolytic uremic syndrome (非典型溶血尿毒综合征)，同样极罕见病成人患病率为2/100万，目前英国和日本诊断病例数各约为100-200名。虽导致C3转化酶形成的基因各有不同，但最终都导致血管内溶血性贫血、血小板减少。此前对于突变基因型不同的aHUS患者没有标准治疗，只有对症支持治疗、肾透析等，治疗反应因基因型而异，但大多预后较差，容易致死。
aHUS还有另一个重要的临床特征——急性肾功能不全和其他主要器官同时衰竭，50%的患者会因此进展至终末期肾脏疾病(ESRD)，病死率达25%，提示Eculizumab要提高aHUS患者的临床获益必须提在血液不充盈的肾、CNS等主要器官的血药暴露量，已达到减少溶血的目的。从PNH试验Eculizumab安全有效浓度范围为35 -700 μg/mL。通过PK/PD模型增加局部主要器官血药浓度考虑而模拟Eculizumab在aHUS患者的有效浓度范围为50 -700 μg/mL，且在临床试验中探索而最终确定剂量调整。
表3 PNH和aHUS成人患者服用Eculizumab剂量
扩展人群——发病年龄不同
尽管根据FDA对于孤儿药临床药理特殊人群部分可以豁免，但aHUS发病年龄整体呈年轻化，从1岁到15岁不等，儿童发病率为3.3/百万，为了探索青少年和儿童aHUS患者最佳有效剂量，血药浓度和游离C5水平以及溶血抑制的关系探索成了关键。
图3 Eculizuma血药浓度与游离C5和溶血关系
从成人aHUS患者试验中得到的数据，左图中Eculizumab血药浓度与游离C5水平模型和右图溶血水平检测相比，Eculizumab最大抑制游离C5水平可达到93.5%，且在在50,100 和 150 μg/mL 浓度范围内，抑制作用持续增长和溶血控制同为81.5%，90.6% 和92.1%。再次证明游离C5水平作为生物标记物的高敏感度。根据PK/PD模型结合青少年体重预测并最终在临床试验中确定未成年aHUS患者剂量调整。
表4 aHUS儿童青少年患者服用Eculizumab剂量
相似的补体系统异常活化疾病中关注到不同的临床特征和人群，从而优化剂量以拓展同样危及生命和治疗空白的市场，从2008年开始第一个aHUS临床试验到2012年被批准上市只用了4年时间。
图5 Eculizumab全球历史及预测销售额(百万美元)
数据来源：Global data
将2个适应症成功上市花费了15年和8亿美元，但在第一个适应症PNH于2007年3月和6月美欧分别获批后至2012年，销售额以每年近40%的比例增长，接着2012年第二个适应症aHUS的正式进入市场使Eculizumab正式加入重磅炸弹药物10亿美元销售额行列。单价贵加长期服药疾病控制使得其势头持续迅猛。
图6 15个季度累计美国PNH和aHUS患者接受Eculizumab治疗比例
数据来源：Alexion官网
有意思的是作为两个适应症的唯一标签用药，根据Alexion官网公布的两个适应症患者接受治疗比例，由于aHUS新诊断比例和使用人群高于PNH，挑剔的NICE也在2015年支持其用于所有年龄段aHUS患者加入NHS医保，使得市场机会大幅增加。
而接下来Eculizumab探索的适应症也是延续力争成为唯一用药的风格，将在2017年第一季度向美国和欧盟提交Eculizumab治疗难治重症肌无力上市申请，难治型在重症肌无力患者中占10-15%，虽2016年6月在后期试验中中未达主要目标，病人症状未达到统计学意义(p=0.0698) ，但目前市场这类人群缺乏有效用药，所以还是很有机会被批准。除此之外，获得美国欧盟日本授予孤儿药资格的Eculizumab用于神经脊髓炎谱系疾病的III期试验(PREVENT study)将在2017年得到结果。
Eculizumab专利将在2019至2021年日欧美陆续到期，对于biosimilar的虎视眈眈，除适应症扩展外，Alexion开发Eculizumab的第二代产品C5长效抑制剂ALXN1210 ，用于治疗PNH和aHUS临床试验即将开始，不仅减少静脉注射频率，还可皮下注射，将提供持续和改善疾病控制，降低突破性溶血的风险，并比Eculizumab更方便和具灵活性。
First-in-class——Label extension——Only label drug——Blockbuster，Eculizumab在如履薄冰的极其罕见病开发市场上获得成功。专利到期和biosimilar市场争夺是每个生物制品都会面临的问题，每个药物都有它的时代使命，正如Gleevec会在2020年跌出前20孤儿药销量，但Soliris (eculizumab)已使Alexion名利双收，既获2008年度的盖伦奖，又赚足进行其他产品管线开发丰富继续前行的资本了。
参考文献
1、Orphan Drug Report 2015 EvaluatePharma®
2、易翠莉, 余自华. 补体旁路途径失调非典型溶血尿毒综合征的发病机制及诊疗进展[J]. 中华儿科杂志,2016,54( 7 ): 554-557. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2016.07.020
3、Lathia, C., et al. "Modeling and Simulation of Eculizumab in ParoxysmalNocturnal Hemoglobinuria (PNH) and Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS)Patients: Learning from One Indication to the Next." Presented at theAmerican Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics (ASCPT) Annual Meeting.Vol. 378. 2014.
4、Lathia C, Kassir N, Mouksassi MS, Jayaraman B, Marier JF, Bedrosian CL.Modeling and Simulations of Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria(PNH) and Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS) Patients: Learning From OneIndication to the Next. Clinical Pharmacology and
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5、Eculizumab FDA Labeling
6、Parker, Charles J., Santwana Kar, and Peter Kirkpatrick."Eculizumab." Nature Reviews Drug Discovery 6.7 (2007): 515-516.
7、Rother, Russell P., et al. "Discovery and development of the complementinhibitor eculizumab for the treatment of paroxysmal nocturnalhemoglobinuria." Nature biotechnology 25.11 (2007): 1256-1264.
作者信息
April Chen
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