数十个临床在研药物，会有那枚治愈HIV的重磅炸弹吗？

曾几何时，听过一个词语，“谈艾色变”！艾滋病，一直以来，都是全社会极为敏感、极为沉重的疾病之一。之所以敏感，是因为该疾病客观的传播方式以及被社会的“污名化”，而之所以沉重，是因为这种疾病的无法治愈以及“容易挂”！当然，作为一个药学工作者，我们关注更多的，是疾病的研究现状以及相应上市药物、在研品种的详细进展，并希望能够将自己的一丝绵薄之力，奉献于寻找药物的科研过程之中。故小编在此总结了近年来用于治疗艾滋病的已上市及在研药物的相关信息，如对君能有些许帮助，那便是极好的事情！

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AIDS及HIV简介

所谓艾滋病(AIDS)，又称获得性免疫缺陷综合症，是由人类免疫缺陷病毒(HlV)引起的人体细胞免疫功能缺陷，继而导致一系列条件致病微生物感染和肿瘤发生的致命性综合征。艾滋病具有传染性，能够通过血液、母乳、性等多种方式进行传播。1981年，美国报道首例艾滋病病例，其后的二十多年艾滋病迅速蔓延至各大洲，己导致世界大约2500万人死亡。当前，全球超过4030万左右的人是艾滋病病毒的携带者，而截至2015年，我国存活的艾滋病病毒感染者和病人共计57.5万例，死亡17.7万人。

艾滋病的致病HIV病毒分为两种类型：HlV-1型和HIV-2型。两种病毒的传染途径相同，症状相似，除非进行医学检测，否则，很难确定是哪种病毒感染。相对而言，HIV-1病毒传播更快，从感染到发病期所经历的时间较短，所以，HIV-l病毒的感染在世界内占主导地位，绝大多数的科学家都以此病毒为研究目标。而HIV-2型病毒感染通常存在于非洲西部，在世界其他地区很少出现，故对其研究相对较少。HIV病毒结构及感染过程示意图，见下图一。

图一：HIV病毒结构及感染过程示意图

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抗HIV药物靶点分析

从抗HIV药物的靶点来看，几乎参与HIV复制整个周期的特异性酶及作用位点均是抗HIV药物的作用靶点，其中主要的热门靶标为HIV(或HIV-1) 蛋白酶、逆转录酶、HIV整合酶、趋化因子CCR5/ CXCR4、TAT蛋白等。大多数抗HIV药物通过直接抑制HIV复制过程中3类关键酶，即逆转录酶、蛋白酶和整合酶，来阻断病毒的复制。CCR5和CXCR4为趋化因子受体，能协助HIV病毒进入宿主细胞，但由于病毒本身具有多变性和共受体的多种选择性，因此，趋化因子受体通常需要同抗逆转录病毒的作用靶点结合起来，才能发挥比较好的疗效。TAT蛋白是HIV病毒中高度保守的转录激活因子，在HIV基因复制过程中起重要作用，在转录水平上该蛋白还可调节宿主细胞的活性，如诱导血管形成、炎症因子分泌等，因此，以TAT蛋白为靶标的疫苗和抗体类药物也是近年来的研究热点之一。

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FDA对于抗HIV药物临床前药效学评价

临床前药效学评价是在新药做临床试验以前要做的药效学工作。抗HIV药物的临床前药效学评价，是抗HIV药物研发的重要阶段，该过程为临床研究的实验设计提供了数据依据。美国FDA对于抗病毒药物的临床前评价及抗HIV药物的耐药性评价，出具了一系列的指导原则。主要针对试验药物的抗病毒活性研究、试验药物的毒性和治疗指数研究、试验药物的作用机制研究、试验药物的HIV耐药性及交叉耐药研究等等。

抗病毒活性研究，主要针对试验药物的体外抗病毒活性，药物与血清结合的能力，联合用药效果，体内抗病毒活性这几方面来进行；试验药物的毒性和治疗指数研究，在于排除药物的抗病毒活性可能是由于药物对宿主细胞的毒性所造成的细胞死亡而产生的影响；药物作用机制的研究主要包括确定药物特异性抑制病毒复制或病毒特定功能的活性，以及确定药物作用靶点，并且比较药物对病毒的作用靶点和药物对宿主细胞或蛋白作用的选择性；抗HIV药物的耐药性研究，可以提供病毒感染过程中发生耐药性突变的相关信息，关注的问题是药物对HIV耐药株的抗病毒活性，药物是否容易诱导病毒产生耐药株及耐药株的基因型和表型特性。

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已上市的药物

自1987年第一个HIV核苷类逆转录酶抑制剂齐多夫定被批准以来，先后进入临床使用的抗HIV化学治疗单药近30个，复方制剂也有数十个。在尚无有效HIV/AIDS疫苗的情况下，这些药物的联合使用，明显地改变了HIV的性质，大大降低了HIV的发病率和死亡率，显著延长了患者的生命。从药物上市时间上来看，几乎每年都会有单药或者复方药物上市，相对而言，抗HIV类药物上市速度较快。

从上市药物的品种来看，药物研发主要集中在HIV逆转录酶、蛋白酶、整合酶以及进入点。

NRTI类药物已上市的有齐多夫定(zidovudine)、地丹诺辛(didanosine)、扎西他宾(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韦(abacavir)、替诺福韦(tenofovir)、乙曲西他槟(emtricitabine)。

NNRTI类药物已上市的有奈韦拉平(nevirapine)、地拉韦定(delavirdine)、依非韦伦(efavirenz)、依曲韦润(etravirine)、利匹韦润(rilpivirine)。

PI类药物已上市的有沙奎那韦(saquinavir)、利托那韦(ritonavir)、茚地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(anprenavir)、安扎那韦(atazanavir)、福司安普那韦(fosamprenavir)、替哌那韦(tipranavir)、达如那韦(darunavir)。

进入抑制剂已上市的有恩夫韦肽(enfuvirtide)、麦瑞韦若克(maraviroc)；

整合酶抑制剂已上市的有雷特格韦(raltegravir)、埃替格韦(elvitegravir)、多鲁特格韦(dolutegravir)。

在复方制剂方面，上市的药物主要有双汰芝(combivir)、三协惟(trizivir)、依帕徐康(epzicom)、阿曲普拉(atripla)、卡普来拉(complera)、特鲁瓦拉(Truvada)、司曲必德(stribid)、曲凡达(travada)、曲莫克(trumeq)、Epzicom、Kaletra、Triumeq、Odefsey、Descovy、Genvoya等等。

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上市药物销售情况分析

2014年，全球销售额超过10亿美元的抗HIV药物共10种，其中5个品种为复合制剂。销量最高的是三合一型抗HIV药Atripla，最早于2006年在美国上市，是首个单一片剂的抗HIV药物。销量排名第2的抗HIV药物Truvada，由恩曲他滨和替诺福韦组成，该药于2004年获批上市。以上2种抗HIV复合制剂的销售额均在30亿美元以上，约占整个抗HIV药物市场份额的31%。而2015年，全球销售额超过10亿美元的抗HIV药物仍是10种，其中还是5个品种为复合制剂。Atripla与Truvada的销售额仍在30亿美元之上，只不过，这回摘得桂冠的是Truvada，其销售额超过了35亿美元。单药方面，2014、2015年销售额均超过10亿美元的是依法韦仑、替诺福韦、达芦那韦、阿扎那韦和雷特格韦。总体来看，市场上的重磅抗HIV药物约50%为复方制剂且市场份额较大，通过多靶标来抑制HIV的繁殖，仍是抗HIV药物发展的重要方向之一。

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临床II期、III期在研药物

目前，用于抗HIV的、已进入临床III期的药物不到10个，进入临床 II期的药物相对多一些，大约近30个左右。致力于该领域药物研发的公司主要仍以大型跨国制药公司为主，如赛诺菲、罗氏、吉利德、葛兰素史克、百时美施贵宝、强生、拜耳等等。

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小结

在寻找抗HIV药物的过程中，科研工作者虽然已经瞄定了多个靶点且已有数十个具有治疗作用的药物上市，但“无法治愈”仍是艾滋病亟待解决的问题。短期攻克HIV难度的确很大，但近年来科研工作者在抗HCV方面的成功，可谓是一面镜子，激励着人们去开发更好的药物来治疗HIV。相信，数十个候选药物的开发会为该领域的发展添砖增瓦，未来，人们也定会寻找到那枚打开HIV大门的钥匙！

注：全文数据主要来源于PDB及汤森路透

作者信息

作者：强森

职业从事新药开发

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