急性骨髓性白血病(AML)药物市场浅析
急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia，AML)，是一种骨髓性白细胞(而非淋巴性白细胞)异常增殖的血癌，其特点是骨髓内异常细胞的快速增殖从而影响了正常血细胞的产生。急性骨髓性白血病是成年人最常见的急性白血病，其发病率随着人的年龄而增加，患者确诊中位数年龄约66岁，且总体预后较差。在美国，AML约占因癌症而死亡人数的1.2%。
绝大多数AML为原发性癌症，且往往伴随细胞遗传学异常改变。在过去40年间，针对该病的标准治疗方案变化不大，对于60岁以上患者5年生存率低于10%。约有70-80%的年轻患者会接受异源造血干细胞移植(HSCT)后可实现症状的完全缓解，然而绝大多数患者最终会旧病复发，五年生存率约在40-50%。
对于身体状态良好的年轻患者(< 60-65岁)，可采用高频阿糖胞苷化疗同蒽环类抗生素，如柔红霉素或去甲氧基柔红霉素等的联合用药，作为7+3黄金标准诱导疗法(阿糖胞苷7天加上3天的蒽环类抗生素)的一部分。患者后续一般会接受异体造血干细胞移植治疗。
对于患有其他重大疾病的老年患者，往往采用定期注射小剂量阿糖胞苷作为一线治疗方案。相比于阿糖胞苷类化疗药，去甲基化药物Azacitidine (Vidaza，Celgene)及Decitabine (Dacogen：Otsuka，Janssen)副作用较小，通常作为前者的替代药物。在欧盟，Azacitidine于2008年第一个被批准用于急性骨髓性白血病患者，其中20-30%为白血病母细胞和多谱系细胞发育异常。2015年，该药获批适应症扩展用于治疗部分新确诊不适用于异体造血干细胞移植治疗的患者。Decitabine于2012年获得欧盟药品管理局批准，用于治疗新确诊的老年AML患者。在美国，两者皆被批准用于非AML的一些适应症，但也经常被用于AML的治疗。对于难治性或复发性AML患者的治疗方案具有多样性，通常采用含有阿糖胞苷的药物组合，如FLAG(嘌呤类似物Fludarabine，大剂量阿糖胞苷和生长因子-粒细胞集落刺激因子(G-CSF))或FLAG–IDA方案(包括Idarubicin)。其他使用阿糖胞苷或嘌呤类似物的治疗方案，如Cladribine，Clofarabine，Mitoxanthrone，Etopside及中剂量的阿糖胞苷，使用量相对较少。另外，Bayer公司的Sorafenib也常用于携带有酪氨酸激酶FLT3突变的AML患者的扩展适用症用药，约有三分之一的患者检测到该突变的存在。
2000年5月，辉瑞公司研发的Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)，一种针对CD33的单克隆抗体偶联药物获批，成为第一个也是仅有的可用于AML患者的靶向药物。Mylotarg最初获得FDA的加速批准，但在后续的药效及毒理研究中未能取得理想结果，于2010年从美国市场退市。
(图片来源：药渡网)
市场需求决定着研发方向。截至2016年10月，多项针对AML的新型治疗药物或方案已进入后期临床阶段，如下表所列。这其中有些为老药新用，更多的则是具有新颖的作用机制或药物靶点。这些药物所针对的患者亚型往往治疗难度较大，比如新确诊的一些年龄较大的患者，他们往往不适用于过频繁的化疗、携带有难治愈或复发性的疾病以及带有FLT3基因的突变。
Ⅲ期临床阶段AML药物汇总
在化疗领域，Jazz Pharmaceuticals公司将现有的黄金化疗标准中的Cytarabine及Daunorubicin两种药物以5：1的比例搭配开发出了静脉注射脂质体制剂(Vyxeos)。在继发性老年AML患者中开展的Ⅲ期临床表明，其总体生存率较之7+3方案从5.95个月提升至9.56个月。Vyxeos已获得美国FDA突破性认定，有望成为继发性老年AML患者的下一代标准治疗方案。
另外几种化疗药物目前正处于Ⅲ期临床实验中。Celgene公司开发的CC-486是经典药物Azacitidine的口服形式，目前开发用于已治愈的原发性或继发性AML的维持性治疗。而Cyclacel Pharmaceuticals开发的Sapacitabine则是一种口服性的核苷酸类似物，用于同Decitabine联合用药作为新确诊的70岁以上，不适用于诱导性化疗患者的一线治疗方案。对该药物的中期数据分析表明，临床试验并未在总体生存率上获得显著改善，相比Decitabine的单独治疗也为表现出更好疗效；其top-line数据有望在2016年末公布。Vosaroxin由Sunesis Pharmaceuticals公司开发，属于奎诺酮衍生物类一线小分子药物。该药未能顺利到达临床试验预设终点；然而由于其对不同类型AML患者的广谱有效性，相关研究仍在进行中。与此同时，Aster Therapeutics开发的二代去甲基化药物Guadecitabine也正处于Ⅲ期临床实验中，并在同Decitabine进行疗效比较。
除化疗领域外，另有一批公司致力于开发蛋白激酶的小分子抑制剂(KI)类药物。其中推进速度最快的为Novartis公司的多激酶抑制剂Midostaurin，在Ⅲ期临床研究中，该药在同7+3化疗方案做对比评估，用于新确诊的18-59岁、FLT3阳性AML患者的一线替代疗法。在RATIFY/CALGB研究中，Midostaurin表现出良好的效果，患者总体存活率中位数从25.6个月提升至74.7个月。该药有望在2016年底在美国上市。Astellas Pharma公司开发的Gilteritinib可抑制包括FLT3、AXL、ALK在内的多种蛋白激酶，目前正在携带有FLT3突变的复发性AML患者中开展Ⅲ期临床研究，结果有望在2017年揭晓。另外一种希望较大的小分子药物为Pfizer公司的Gedatolisib，归属于可做用于PI3K及mTOR靶点的双功能抑制剂，目前正在原发及继发性AML患者中开展Ⅲ期临床研究。还有一些处于该阶段的小分子抑制剂类药物，如Daiichi Sankyo的Quizartinib及Boehringer Ingelheim的Volasertib，分别靶向于FLT3及PI3K。Quizartinib在Ⅱ期临床试验中表现出对FLT3+-ITD+患者的快速有效性。Volasertib尽管在Ⅱ期临床中表现出较好的疗效，但在Ⅲ期临床研究中未能顺利到达终点，表现出相对较高的毒性；尽管如此，试验仍在进行中，并有望在2017年2月完成。
其他与AML相关的药物研发管线还包括Vadastuximab talirine(SGN-CD33A；Seattle Genetics)、AG-221 (Agios–Celgene)、Ganetespib (Synta)以及Idasanutlin (Roche)。SGN-CD33A是一类靶向CD33的抗体偶联药物，在Ⅲ期临床中主要同去甲基化药物联合使用用于新确诊的老年AML患者，Ⅰ期临床中彻底治愈率高达65%。AG-221为口服性IDH2抑制剂，在Ⅲ期临床中应用于带有IDH2突变的老年AML患者。IDH2是一种代谢相关的酶分子，在大约15%-20%的新确诊AML患者中观察到突变的存在。早期研究中，AG-221的客观反应率高达40%；目前该药已进入Ⅰb/Ⅱ期临床研究中。Ganetespib属于分子伴侣Hsp90的二代小分子抑制剂，目前用于AML及高危骨髓增生异常综合征的Ⅲ期临床研究。而Idasanutlin为口服活性的MDM2 (p53通路激活剂)拮抗剂，目前在同Cytarabine联用开展Ⅲ期临床试验，预计将在2019年6月完成该阶段测试。
AML药物市场占比及2015-2020年增长预计
2015年，全球AML药物市场容量大约为4.5亿美元。其中，Azacitidine及Decitabine贡献了绝大多数的市场增量，总体占比超过整体销售额的75%。普通化疗药物阿糖胞苷也拥有较高的市场占有率(15.6%)。
根据目前市场需求分析，2020年AML药物市场份额将达到10亿美元，预计2015-2020年均增长率约为17.32%，主要由几类价格较高的新药所带动。而Midostaurin，Vyxeos，Quizartinib的获批预期及CC-486的持续性应用，有可能会进一步提高该市场增长率。尽管如此，随着Vidaza及Dacogen在欧洲市场独家经营期限的结束(两者在美国已经失去该限制保护)，更多制药企业的加入很可能会对市场的增长带来不小冲击。
展望未来，随着精准医疗概念的深入及个性化治疗策略的完善，人类在阐明白血病背后的发病机制中将取得更为长足的进步，从而为医药研发工业界提供更多新型药物靶点，并显著改善AML患者的预后。
缩略词列表：
ADC：antibody–drug conjugate
AML：acute myeloid leukaemia
DNMT：DNA methyltransferase
FLT3：Fms-related tyrosinekinase 3
HSP90：heat shock protein 90
IDH2：isocitrate dehydrogenase2 (NADP+)
MDR：multidrug resistance
MKI：multi-kinase inhibitor
mTOR：mechanistic target ofrapamycin
PDGFR：platelet-derived growthfactor receptor
PI3K：phosphoinositide3-kinase
PKC：protein kinase C
VEGFR2：vascular endothelialgrowth factor receptor 2