糖尿病药物托格列净新型大规模生产工艺开发
Tofogliflozin (托格列净)是由日本中外制药株式会社开发的一种新型SGLT2类抗糖尿病药物。由于其抗糖尿病效果显著，为应对不断增多的研究及不断扩大的市场需求，研究人员一直在优化该药物的大规模生产工艺。
图一 托格列净的初始制备工艺
托格列净的初始制备工艺如图一所示，该工艺以溴代苯二甲酸为原料，首先用硼烷还原羧基得到溴代苯二甲醇3，然后保护羟基得到化合物4，化合物4在仲丁基锂作用下发生锂卤交换并进攻原料化合物5得到中间体6，中间体6发生关环反应可得到螺环化合物7，然后经Dess-Martin氧化反应将化合物7中的醇氧化成醛基得到化合物8，化合物8与格氏试剂反应得到化合物9，化合物9在三氟化硼乙醚及供氢试剂三乙基硅烷作用下脱去羟基得到前体化合物10，最后氢解同时脱去四个苄基保护基即得到目标产物托格列净。
研究人员指出，上述托格列净制备工艺中，限制其应用于工业化大规模生产的关键在于中间体7、8、9以及10等都是粘性化合物，必须通过费时、费力的色谱柱分离才可以纯化，因此亟需开发一条新的工艺路线来避免这些问题。对此，研究人员对该药物分子进行了新的逆合成分析。
图二 托格列净逆合成分析
在新的工艺中，研究人员设计以化合物15为关键中间体(图二)，其理由在于：1）可以通过廉价易得的原料溴代对苯二甲醇3及D-葡萄糖酸内酯11合成；2）利用化合物3中两个羟基的化学环境不同，可以选择性地发生分子内螺环化反应；3）中间体15非常便于质量控制，因为15为透明结晶；4）羟基全部酯化的化合物15，仅在苯环上的羟基位置会选择性地发生Suzuki反应引入苯乙基。同时，研究人员试图通过尝试不同的保护基，让前体化合物17可以通过重结晶来纯化。
图三 不同保护基选择
如图三所示，研究人员发现，当使用甲酸甲酯保护基来保护羟基的时候，可以得到结晶固体状产物17b。
图四 托格列净新工艺路线
图四所示是日本中外制药株式会社依托上述分析开发的托格列净新制备工艺。他们首先用TMS保护化合物11中的羟基得到化合物12，然后用2-甲氧基丙烯保护原料3中的羟基得到中间体13，无需过柱处理即可在正丁基锂作用下发生锂卤交换，并进攻化合物12得到中间体14，化合物14可以在对甲苯磺酸作用下发生螺环化关环的同时脱去多个TMS及1-甲氧基-1-甲基乙基保护基得到关键中间体15，化合物15与氯甲酸甲酯反应得到化合物16，化合物16发生选择性Suzuki反应得到前体化合物17b，然后在NaOH碱性条件下水解脱去保护即可以高产率得到目标化合物托格列净。
图五 人体代谢产物Tofogliflozin-M1的合成
除此之外，在得到中间体16后，研究人员还根据图五所示路线合成了托格列净的人体代谢产物Tofogliflozin-M1。值得一提的是，新的工艺成功避免了费时、费力的色谱柱分离，并缩短了反应路线、提高了反应总收率。可以说，新的工艺，为托格列净更多的研究及其不断扩大的市场提供了有效保障。
作者信息
秦牧
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简介：本人长期从事药物化学研究，擅长小分子改构及后期药物开发。
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