CDK7/9抑制剂临床研究进展及差异性创新开发小探
上一篇文章CDKs及CDK4/6临床药物研究和结构设计小议对CDKs进行了简述，也对CDK4/6靶点的几个临床药物及设计进行了一下小探讨，但感觉仍然缺乏对靶点的整体认识以及上下游靶点通路的相互联系，仍需继续学习。因此就想看一看CDK的另外两个靶点：CDK7和CDK9。
丝氨酸/苏氨酸激酶参与细胞周期控制和RNA聚合酶II介导的RNA转录。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)通过结合细胞周期蛋白而激活，并介导细胞周期的进展。CDK7是CDK激活激酶(CAK)复合物的催化亚基。CAK通过苏氨酸磷酸化可以激活细胞周期蛋白相关激酶CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，从而调节细胞周期进展。在哺乳动物细胞，CDK7/cyclin H组成的CAK复合物复合到基础转录因子TFIIH，再通过丝氨酸磷酸化RNA聚合酶II大亚基(POLR2A)的重复C-末端结构域激活RNA聚合酶II，调节转录启动和延伸；CDK9/CyclinT1 (or T2)是正转录延伸因子b(P-TEFb)复合物亚基的一部分，通过磷酸化RNA聚合酶II亚基丝氨酸的羧基末端结构域(CTD)，激活RNA聚合酶II启动基因转录延伸的调节，也展现出核糖核酸聚合酶的碳端结构域的调控活性。同时，CDK9又处于与肿瘤密切相关的抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1、XIAP细胞周期调节蛋白和有丝分裂调节激酶等关键分子的上游，通过调节CDK9可以直接或间接的对其进行调节，比如：在CLL中，可通过抑制CDK9的活性达到下调Bcl-2家族的关键蛋白而达到治疗作用。此外，有文献报道CDK7/cyclin H和CDK9/cyclin T复合物也显示能够抑制HIV和HSV病毒的RNA的复制，因此在抗病毒领域也会有一定的应用前途。
Fig.1 主要CDKs及其功能示意图
目前，也有部分针对CDK7、9的药物处于临床进展状态，更多的是临床前的研究。下面我们来看几个靶向CDK7、9的临床药物或活性先导化合物：
Seliciclib、CYC-065
Seliciclib和CYC-065是由Cyclacel开发的两个CDK激酶抑制剂。Seliciclib是一种新型的口服CDK2/E、CDK2/A、CDK7和CDK9抑制剂，已在16个临床试验，超过450名受试者中进行验证。CDK2、7、9均为细胞周期和细胞分裂的控制核心，同时在癌细胞生长和DNA损伤修复中起关键作用。抑制CDK2和9也可以矫正某些非恶性增殖疾病中的细胞周期控制；此外Seliciclib通过几种关键机制发挥抗增殖作用：
选择性下调增殖和存活蛋白以及上调p53，导致细胞生长停滞或凋亡
减少Rb的磷酸化和调节E2F的转录活性，导致细胞生长停滞或凋亡
抑制HR和NHEJ DNA修复途径
Fig. 2 Seliciclib临床研究示意图
CYC-065是一种具有高效选择性和口服生物利用度的CDK2和9的第二代抑制剂，CDKs 2和9在癌细胞生长和DNA损伤修复中起到关键作用。CYC065在亚微摩尔浓度下引起癌细胞的凋亡性死亡，已经在体内显示了良好耐受剂量和每天一次口服给药的抗肿瘤功效。开发适应证为实体瘤以及包括成人和儿科白血病等疾病。
Fig.3 Cyclacel临床药物研发管线及Seliciclib和CYC-065细胞周期作用图
TP-1287
TP-1287是Tolero针对临床在研药物Alvocidib开发的前药，Alvocidib目前通过静脉输注递送，在中性和碱性条件下具有有限的溶解度，限制其在口服制剂中的用途。TP-1287在中性和碱性条件下具有显着增强的溶解度，在临床前模型中也表现出良好的口服生物利用度。前药的前体部分经酶裂解，产生母体药物Alvocidib (Phase 2 AML Study)，一种有效的CDK9抑制剂，已经在多种类型的癌症(包括实体瘤和血液恶性肿瘤)中证明了临床活性，并且获得AML孤儿药认证。在临床前模型中口服递送的TP-1287已证明有下调CDK9生物标志物如MCL-1等方面的活性。TP-1287的口服给药，可以实现对CDK9的更完全和持久的抑制。
Fig. 4 Tolero临床药物研发管线
SY-1365(THZ1)
THZ1由Syros研发的靶向CDK7的共价抑制剂，被认为具有“first-in-class”性质的急性白血病药物，目前处于临床前阶段。研究证实： THZ1也对三阴性乳腺癌选择性发挥抑制作用，同时联用THZ1可大大提升现有对三阴性乳腺癌作用不显著的EGFR抑制剂的抗肿瘤效果！
Fig. 5 Syros临床药物研发管线
本篇讨论下个人理解的“差异性”开发，当然差异性包括很多方面，具体问题具体分析。在此，仅叙述个人认为的关于适应症和靶点差异性选择的理解，共同讨论一下是否合理，当然仍是举例说明，不排除某些靶点和适应症的单一对应性，但应该很少。以近两期文章(本文和CDKs及CDK4/6临床药物研究和结构设计小议)涉及的内容为例，如果同样为靶向的CDK4/6，那么适应证上是否只有乳腺癌呢？肯定不是，比如三阴性乳腺癌。那么能否选择其他的治疗领域作为突破和上市的选择，我想这也是很多企业的研发策略之一，比如：Imbruvica，上市之后又陆续开发了多少适应症呢？假设仅有乳腺癌一个适应证，那是否还可以细分呢？比如：HR+/HER2-和三阴乳腺癌等的细分，一定是可以的，这方面的内容也已经有相关文献报道。从靶点来说，除了选择CDK4/6是否可以选择CDK7、9呢？当然也还包括其他的靶点或通路，比如NLK等。即便是企业仅定位于CDK4/6位点，但也别忘了我们也还有cyclin D呢！
Fig. 6 Cyclin D-CDK4/6以及细胞循环示意图
所以，不能仅看到碗里的。比如THZ1(左)及其系列物THZ2(右)，从结构你还能看到些什么呢？是怎么样的一个开发历程、靶点选择？
树叶
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