2016年全球批准新化学实体

2016年(截止2016-12-20)，全球(美国、欧盟、日本)共批准15个新分子实体(NCE)。其中，美国8个，欧盟5个，日本2个。

其中，3个抗感染药物是按照复方批准上市后，此次作为单药首次获得批准。

在2016年首次获批的NCE中，中枢神经系统、内分泌和代谢系统的药物居多，仅2个为抗肿瘤药物(Bcl-2抑制剂和PARP抑制剂)。

下面对这15个药物进行详细解读(按批准日期排序，批准机构均为首次批准)：

1

Brivaracetam

布瓦西坦是UCB公司左乙拉西坦的结构类似物。通过与SV2A结合而发挥抗癫痫作用，约为左乙拉西坦的10倍，生物利用度较高，达峰时间较短。布瓦西坦良好的药理学活性、临床疗效及安全性有望成为继左乙拉西坦后又一重磅抗癫痫药物。

左乙拉西坦是广谱的抗癫痫药，可用于癫痫的单独治疗，且不与其它抗癫痫药物发生相互作用，耐受性好，是抗癫痫治疗的一线药物。早在2008年其全球销售额就已突破20亿美元。然而受专利悬崖的影响，近年来其全球销售额呈下滑趋势。

2

Pitolisant Hydrochloride

Pitolisant是一种口服的组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂，通过阻断组胺自身受体而激活脑组织内组胺神经元(组胺神经元对保持清晰至关重要)。此外，还可以调节各种神经递质系统，增加脑中的乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺释放。

临床试验表明：Pitolisant与安慰剂相比，疗效显著。与莫达非尼相比，无明显差异，但耐受性良好。

3

Venetoclax

Venetoclax是全球第一个上市的Bcl-2抑制剂，也是全球首个蛋白-蛋白相互作用抑制剂(PPI)。

Bcl-2是一种抑制凋亡蛋白，在肿瘤的发生及转移中起着重要的作用。目前Venetocalx获FDA批准用于治疗带有17p基因缺失突变并且曾接受过至少一种治疗的CLL。

目前上市的用于治疗CLL的小分子靶点药物主要是：BTK抑制剂、PI3K抑制剂和Bcl-2抑制剂。

4

Pimavanserin Tartrate

Pimavanserin是FDA批准的首个高选择的5-HT 2A受体反向激动剂，不具有多巴胺受体活性，因此不会影响帕金森患者的运动功能。

6周的临床试验结果显示，Pimavanserin能够很好的减轻患者出现幻觉、妄想的次数和程度。最常见副作用包括：脚踝、腿部容易出现水肿；恶心；心理混乱。严重不良反应为痴呆 - 相关精神病患者死亡率增加和QT间期延长。

业界对Pimavanserin的商业前景十分看好，Evaluate Pharma预计该药在2020年的销售额将达到8.41亿美元，Thomson把其列为2016年最值得关注的药物，预计该药在2020年的销售额达14.09亿美元。

5

Migalastat Hydrochloride

法布瑞氏病是一种潜在致命的遗传性疾病，它导致肾神经酰胺三己糖苷(GL-3)出现积聚，特别是在肾脏，这种疾病由α-Gal A酶缺乏而导致。GL-3积聚可损害细胞，导致疼痛、肾衰竭、心脏病发作及中风。

Migalastat适用于30-50%的出现特定细胞突变的法布瑞氏症患者，这款首次口服药物与赛诺菲的重组半乳糖苷酶及Shire的Replagal相比，在患者依从性上具有优势，后两款药物需要两周输液一次。

目前，Migalastat未通过FDA的快速审查，FDA要求Amicus提供更多的临床试验数据。另一个失败原因是由于目前GL-3并不被认为是加速批准的基础。

6

Obeticholic Acid

原发性胆汁性肝硬化是一种罕见的肝脏疾病，由肝脏内胆管的自身免疫性破坏所导致。熊去氧胆酸作为唯一批准治疗PBC的药物被广泛应用，然而有多达40%的PBC患者对其治疗反应不良。

奥贝胆酸是一种半合成的初级胆汁酸鹅去氧胆酸的类似物，能够选择性激活胆汁酸核受体FXR。临床前和临床研究提示其具有较好的抗胆汁淤积、抗炎症和抗纤维化的作用。

此外，Intercept开发奥贝胆酸用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，该药用于治疗NASH在2015年被FDA授予了突破性疗法资格。

7

Opicapone

Opicapone被批准作为左旋多巴 /多巴脱羧酶抑制剂的辅助治疗制剂，用于患有神经退行性运动障碍帕金森症的成人患者，以及那些以目前的疗法无法稳定控制病情的帕金森症患者。它能够将左旋多巴的生物利用度提高至55%，因此能够减少患者的“关”期伴随运动障碍时间。

COMT是体内多巴胺的重要代谢酶之一，COMT抑制剂是目前治疗伴有运动波动的帕金森病患者一线治疗药物，其代表药物为恩他卡朋和托卡朋，可显著减少患者的“关”期时间。

帕金森患者的“开关现象”，是指患者在服药后期出现的症状波动，即患者在用药后一段时间内能够维持正常人的功能状态，但在药效过后会不定期出现肌肉僵直、震颤、运动不能，持续数分钟至1小时后缓解，一日中可能反复出现多次，该现象发生频繁且不可预测，就向电源的开关一样，因此被称为“开关”现象。

8

Lifitegrast

Lifitegrast是一种新型的小分子整合素抑制剂，可结合白细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原-1 (LFA-1)，阻断LFA-1与其同源配体胞间粘附分子-1 (ICAM-1)的相互作用。在干眼症的炎症过程中，ICAM-1在角膜和结膜组织中过量表达。LFA-1/ICAM-1相互作用促进免疫突触的形成，导致T细胞激活并迁移至目标组织。体外研究表明，Lifitegrast可以有效阻止T细胞粘附到ICAM-1，抑制细胞因子的分泌，最终防止炎症发生来治疗干眼症。

干眼症是一种与眼球表面以及眼泪分泌相关的多因素疾病，表现为泪液质、量异常或动力学异常，并伴有如眼睛干涩、整体眼部不适、刺痛、灼痛和砂砾感等症状，可能还会有视力模糊迹象。据估计，1600万美国成年人被诊断患有干眼症。主要传统治疗方法是使用人工泪液。

9

Elbasvir

Elbasvir是HCV NS5A的抑制剂，用于治疗基因1型HCV感染或者改善C型代偿性肝硬化导致的病毒血症的病症。该药的联合用药(商品名Zepatier)于2016年1月28日获得FDA批准联用或不联用利巴韦林用于治疗慢性HCV基因1型和4型感染，但此次是Elbasvir首次作为单药批准。

Zepatier在基因型1丙肝群体中的SVR12高达94%-97%，在基因型4丙肝群体中的SVR12高达97%-100%。

10

Grazoprevir Hydrate

Grazoprevir是HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，用于治疗基因1型HCV感染或者改善C型代偿性肝硬化导致的病毒血症的病症。该药的联合用药(商品名Zepatier)于2016年1月28日获得FDA批准联用或不联用利巴韦林用于治疗慢性HCV基因1型和4型感染，但此次是Grazoprevir首次作为单药批准。

Zepatier在基因型1丙肝群体中的SVR12高达94%-97%，在基因型4丙肝群体中的SVR12高达97%-100%。

11

Tenofovir Alafenamide Fumarate

TAF是一种核苷类逆转录酶抑制剂，是吉利德的另一款常用乙肝药物替诺福韦二吡呋酯(TDF)的前药，因为TAF具有较高的血液稳定性，可以有效递达至肝细胞，因此TAF在剂量低于TDF十分之一的情况下就能发挥与后者相似的疗效，还可避免血液中替诺福韦浓度过高，提高了安全性。

TAF是吉利德在2015/11/5获准上市的一款鸡尾酒HIV新药Genvoya的成分之一。Genvoya今年前9个月的销售额飙升到9.21亿美元，此次作为单药获批用于治疗HBV。

TAF标签中带有黑框警告，提示TAF具有乳酸中毒、肝脏肿大以及治疗后乙肝急剧加重的风险。

市面上的乙肝治疗药物主要有注射用的干扰素α、聚乙二醇干扰素α，以及口服用的拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、替诺福韦二吡呋酯、恩替卡韦等常见核苷类似物。

12

Etelcalcetide

欧盟批准Etelcalcetide用于正接受血液透析治疗的慢性肾脏病(CKD)患者继发性甲状旁腺功能亢进(sHPT，简称继发性甲旁亢)的治疗。目前FDA拒绝了该药的上市申请。

sHPT是接受透析治疗的CKD患者中一种常见且严重的代偿失调疾病。安进已上市产品西那卡塞是FDA批准用于接受透析治疗的慢性肾病成人患者治疗SHPT的首个口服拟钙剂，在2015年销售额实现突破10亿美元。

Etelcalcetide是过去10多年来sHPT领域的首个治疗进展，该药也是首个在患者每次透析结束后每周三次静脉注射给药的静脉注射型拟钙剂，将成为安进的又一款重磅产品。

13

Prasterone

女性在更年期时，阴道组织中的雌激素水平下降，可能导致外阴和阴道萎缩(VVA)，导致在发生性生活过程中出现性交疼痛等症状。

Prasterone的安全性在4项为期12周的安慰剂对照研究和一项为期52周的开放标签临床研究中得到证实。研究中，最常见的不良反应是阴道分泌物和宫颈涂片异常。

14

Crisaborole

Crisaborole是一种含硼的局部软膏，为非甾体PDE4抑制剂，作用机制尚未完全阐明。批准用于治疗2岁以上患者的轻度至中度湿(过敏性皮炎)。

Crisaborole是FDA在过去15年中批准治疗过敏性皮炎(湿疹)的首个新分子实体，年销售峰值预计将超过20亿美元。

1522名有轻度至中度特应性皮炎参与的临床结果表明：接受Crisaborole的患者经过28天的治疗后达到更大的响应，皮肤变得干净或几乎干净。严重不良反应为过敏反应，最常见的副作用包括应用部位疼痛、烧灼感或刺痛。

Anacor公司已在2016年6月被辉瑞收购，旗下另一款上市产品为2014年上市的治疗脚趾灰指甲的tavaborole (5%)局部用溶液。这家公司的两款产品均是含硼的小分子药物。

15

Rucaparib

PARP全称聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，能够对单联DNA进行修复。当肿瘤患者体内负责双链DNA修复的BRCA基因发生突变时，PARP就在DNA的修复中起到重要作用。

2011年，Sanofi的Iniparib在III期的失败，辉瑞将Rucaparib低价卖给Clovis，默沙东把Niraprib卖给Tesaro。

Rucaparib是继AZ的奥拉帕尼后，加速获得批准的第2个PARP抑制剂。

目前处于III期的PARP抑制剂还有Tesaro的Niraparib、Medivation的Talazoparib和艾伯维的Veliparib。